866319-00-8 / 5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶的制備

背景及概述

吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶組合形式的不同，可分為吡咯并［3，2－b］吡啶、吡咯并［3，4－b］吡啶、吡咯并［2，3－b］吡啶等 6 種不同的結(jié)構(gòu)。吡咯與吡啶類化合物經(jīng)環(huán)化作用而形成具有吡咯并吡啶或結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)化合物，均顯示出潛在的生物活性，很多新的活性中間體繼而又成為藥物合成中的重要原料，設(shè)計并創(chuàng)新合成生物活性優(yōu)良、毒副作用小的藥物，總是有機合成和藥物研究開發(fā)者們共同關(guān)心和極感興趣的研究課題。該類衍生物存在于 ASP3627、Mappicine、Vemurafenib等生物堿中，可用作 LRRK2 抑制劑、MPS1 抑制劑、JAK1 抑制劑、Met 激酶抑制劑等。5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶中文別名：5-氟-7-氮雜吲哚，英文名稱：5-FLUORO-1H-PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE，CAS號：866319-00-8，分子式：C7H5FN2，分子量：136.126，密度：1.35，熔點：112-113ºC，是一種重要的醫(yī)藥中間體。

制備

5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶可用于合成新型的氟喹諾酮藥物。目前市場需求大，價格比較昂貴。各國科學(xué)家對它的合成進行了大量研究。專利 DE4208792報道了構(gòu)架這種雙環(huán)母體結(jié)構(gòu)的方法，以2, 3-二羧酸吡啶為原料，經(jīng)酯化、還原、氯化，然后用氫化鈉和對甲苯磺酰胺進行環(huán)合，制備吡咯并吡啶環(huán)類化合物，也可發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合制備5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶[1]，合成反應(yīng)式如下圖。

圖1 5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶合成反應(yīng)式

實驗操作：

3-乙炔-5-氟吡啶-2-胺溶解于無水甲醇中，另加入催化量的冰醋酸，及在 N 2 氣中稱量70.0 mg (1.10 mmol)氰基硼氫化鈉, 混合均勻于燒瓶中攪拌加熱至 60℃，薄層色譜跟蹤檢測反應(yīng)進度，直至未見反應(yīng)物時停止反應(yīng)，TLC檢測(甲醇展開劑)，產(chǎn)物 Rf =0.57。將反應(yīng)混合物溶劑旋干，用二氯甲烷溶解，純化水洗 2 次，有機相用無水硫酸鈉干燥，混合物做硅膠柱層析色譜分離，產(chǎn)物真空干燥得5-氟-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶。

參考文獻

[1] Yu YB，Miyashiro H，Nakamura N，et al. Effects of triterpenoids and flavonoids isolated from alnus firma on HIV-1 viral enzymes［J］. Arc Pharm Res，2007，30（7）：820-826.