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糖尿病是一種主要公共健康問題，預(yù)期其在世界范圍內(nèi)的患病率截至2030年將達(dá)到5.52億人。2型糖尿病(T2DM)占所有糖尿病病例的90％。大多數(shù)T2DM治療藥物通過胰島素依賴性機(jī)制起效；作為T2DM特征的β細(xì)胞功能的進(jìn)行性損失意味著大多數(shù)T2DM患者最終需要多重治療以維持血糖控制。腎病是糖尿病患者中血糖控制不良的公知確認(rèn)的并發(fā)癥。
據(jù)估計，10-36％的T2DM患者具有一定程度的腎損傷，且慢性腎病(CKD)存在于約40％的糖尿病患者中。CKD已被分為5期，其中1期是具有≥90的正常GFR (mL/min/1.73m2)的腎損傷；2期是具有輕度GFR降低(GFR60-89)的腎損傷；3期是GFR中度降低(GFR30-59)；4期是GFR重度降低(GFR15-29)；且5期是腎衰竭(GFR<15或透析)。
多種抗糖尿病藥物的應(yīng)用在腎損傷患者中受到限制。由于蓄積和乳酸中毒風(fēng)險，腎功能不全患者中忌用二甲雙胍。胰島素促分泌素在腎損傷患者中被建議謹(jǐn)慎應(yīng)用。DPP-4抑制劑沙格列汀、西他列汀和維格列汀(但非利格列汀)主要通過腎排泄，因此在晚期慢性腎病患者中需要減少劑量。
依帕列凈( Empagliflozin)，由勃林格殷格翰公司和禮來公司共同開發(fā)的一種2 型鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( SGLT-2，sodium-dependentglucose cotransporter 2) 抑制劑。SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥，主要通過抑制表達(dá)于的SGLT-2，減少腎臟對葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平，其降糖效果不依賴于β 細(xì)胞功能和胰島素抵抗。
本品于2014 年5 月歐洲藥品管理局( EMA) 首次批準(zhǔn)上市，2014 年8 月美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療2 型糖尿病。其empagliflozin /linagliptin 的組合片劑，為首個SGLT-2 抑制劑和二肽基肽酶-4 ( DPP-4) 抑制劑的復(fù)方降血糖藥物
糖尿病新藥依帕列凈的藥理作用及臨床評價依帕列凈推薦劑量是每次10 mg，每日1 次，飯前或飯后服用，能耐受的患者劑量可以增加到25 mg。腎受損患者使用依帕列凈時要定期評估腎功能，不一開始應(yīng)用于eGFR低于45 mL/min /1. 73 m-2的患者，若eGFR低于45 mL/min /1. 73 m-2并持續(xù)下降，應(yīng)立即停藥。而eGFR大于或者等于45 m mL/min /1. 73 m-2的患者，不需調(diào)整依帕列凈的劑量。
依帕列凈用于飲食結(jié)合運(yùn)動未能取得充分血糖控制的2糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。不應(yīng)用來治療1 型糖尿病患者、血液或尿中酮類升高( 糖尿病酮癥酸中毒)的患者、患有嚴(yán)重腎損傷、腎臟疾病終末期以及透析患者。
生理環(huán)境下，腎臟通過濾過和重吸收葡萄糖進(jìn)入循環(huán)系以保持體內(nèi)血糖平衡，而葡萄糖經(jīng)腎小管腔入血，必須在葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的配合下，SGLT2 作為葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白一種形式，阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平。且該降糖效果不依賴于β 細(xì)胞功能，不受胰島素抵抗的影響。
依帕列凈在健康受試者和2 型糖尿病患者的藥動學(xué)相似，達(dá)峰時間( tmax) 為1. 5 h，半衰期( t1 /2) 為12. 4 h，表觀清除率( CL) 為10. 6 L·h。在服用高脂肪、高熱量的食物后再服用25 mg 的依帕列凈，會導(dǎo)致依帕列凈吸收輕微減少，相比于禁食，藥-時曲線下面積( AUC) 大約降低16%，峰濃度( ρmax) 降低約37%，食物對依帕列凈的藥動學(xué)影響可以忽略。
體外研究表明，依帕列凈的蛋白結(jié)合率為86. 2%，紅細(xì)胞分布約36. 8%，表觀穩(wěn)態(tài)分布容積約73. 8 L。依帕列凈在血漿中的主要代謝途徑是通過尿苷-5'二磷酸葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8，以及UGT1A9 葡萄糖醛酸化，口服放射性標(biāo)記依帕列凈后有95. 6% 的藥物(糞便41. 2%，尿液54. 4%) 被消除，剩下的原型藥物在糞便與尿液中各占一半。
輕、中、重度腎受損患者以及終末期腎病患者，與腎功能正常的患者相比，AUC 分別增加約18%，20%，66% 以及48%，中度腎受損和終末期腎病患者血漿峰濃度是相同而輕、重度腎受損患者相比于正常腎功能患者血漿峰濃度約高出20%。
群體藥動學(xué)表明，依帕列凈的表觀口服清除率和尿葡萄糖排泄隨著肌酐清除率的減低而下降，而尿排泄中依帕列凈的含量不變。輕、中、重度肝受損患者( Child-Pugh 分級) 相比于肝功能正常的患者，AUC 分別增加23%，47%，75%，ρmax增加4%，23%，48%。對年齡、體重指數(shù)、性別，和種族的群體藥動學(xué)分析，未發(fā)現(xiàn)有臨床影響。依帕列凈在兒童中未進(jìn)行藥動學(xué)研究。
依帕列凈不良反應(yīng)發(fā)生率低，與安慰劑組相比，常見不良反應(yīng)發(fā)生率為2%，包括泌尿道感染、女性生殖系統(tǒng)霉菌感染、上呼吸道感染、多尿、血脂障礙(劑量相關(guān)性的低密度脂蛋白增高) 、關(guān)節(jié)痛、男性生殖系統(tǒng)霉菌感染、低血糖( 當(dāng)依帕列凈聯(lián)用胰島素或磺酰脲類降糖藥時，低血糖的發(fā)生率增高) 、惡心。其他小于2% 的不良反應(yīng)常見于口渴(煩渴、多飲) 、血容量不足、腎功能損害。
1. 對依帕列凈嚴(yán)重過敏的患者，嚴(yán)重的腎損傷、終末期腎病或透析患者禁止使用。
2. 依帕列凈可以導(dǎo)致血容量丟失，一開始服用時，可能會發(fā)生癥狀性低血壓。特別會發(fā)生在腎受損、老年、低收縮壓以及正在服用利尿劑的患者。
3. 在初始應(yīng)用依帕列凈治療時，先評估容量狀態(tài)，如果有指征使用此藥，可以先糾正容量狀況，并密切監(jiān)測血壓。
4. 依帕列凈會增加血肌酐，降低eGFＲ，增加老年患者、中度腎受損患者的腎損害風(fēng)險。這些患者使用時要定期監(jiān)測腎功能。
5. 與胰島素或胰島素促泌劑合用會增加低血糖的風(fēng)險，當(dāng)合用胰島素或胰島素促泌劑時，依帕列凈的劑量可稍微減少。
6. 若患者有長期或復(fù)發(fā)的霉菌感染、泌尿系統(tǒng)感染史、依帕列凈會增加霉菌和泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率，還會增加低密度脂蛋白( LDL) ，這些均要監(jiān)測和適當(dāng)?shù)闹委?。而沒有臨床研究表明依帕列凈或者是其他降糖藥有增加大血管事件的風(fēng)險。
體外研究顯示，依帕列凈的主要代謝途徑是通過尿苷-5'二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8 以及UGT1A9 葡萄糖醛酸化，因此通過CYP450 和UGT1A1 代謝的藥物與依帕列凈沒有相互作用，而通過ugt 誘導(dǎo)的影響沒有評估。依帕列凈是P-糖蛋白( P-gp) 和乳腺癌耐藥蛋白(BCＲP) 的底物，在治療劑量時，并不抑制這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，與以P-gp 為底物的藥物沒有相互作用。
依帕列凈是人攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3，OATP1B1 和OATP1B3 的底物。臨床相關(guān)血漿濃度表明，依帕列凈與以攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為底物的藥物也沒有相互作用。體內(nèi)研究表明，依帕列凈與常用處方藥品合用時，劑量不需要調(diào)整。在健康受試者中，依帕列凈與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、利拉利汀、華法林、維拉帕米、雷米普利、辛伐他汀、氫氯噻嗪、托拉塞米同時服用時，與單獨(dú)給藥的藥動學(xué)相似。
與吉非貝齊、異福酰胺片或者丙磺舒同時服用時，AUC 的增高與聯(lián)合用藥并沒有臨床相關(guān)性。腎功能正常的受試者同時服用依帕列凈和丙磺舒，會導(dǎo)致尿中排泄量減少30%，24 h 尿葡萄糖排泄沒有影響。而對于腎受損患者的患者沒有任何研究。
1.孕婦
依帕列凈的妊娠安全性分級為C 級，尚無依帕列凈用于妊娠期婦女的充分臨床研究，本品僅在潛在益處大于對胎兒潛在危險時方可應(yīng)用。根據(jù)動物實驗結(jié)果，依帕列凈可能影響腎臟的發(fā)育和成熟，在大鼠身上的研究表明，依帕列凈可以通過胎盤屏障。在懷孕期間，特別是妊娠中期和晚期，可考慮合適的替代療法。
2.哺乳期婦女
尚無哺乳期婦女使用依帕列凈的研究，哺乳期大鼠乳汁中分泌的依帕列凈達(dá)到母體的5 倍。人類的腎臟在子宮內(nèi)和出生后的2 年內(nèi)(可能為哺乳期) 發(fā)育成熟，而大多的藥物都在乳汁中分泌，可能會影響嬰兒腎臟的發(fā)育。考慮到依帕列凈造成的潛在危險性，哺乳期婦女必須停止哺乳或者是停止使用依帕列凈。
3.兒童用藥
依帕列凈在18 歲以下兒童患者的安全性和有效性尚未確定。
4.老年人用藥
老年患者不需要調(diào)整劑量。
5.腎功能不全
研究表明，中度腎受損患者服用25 mg 的依帕列凈時降糖效果降低，而與之相關(guān)的腎損傷、血容不足、泌尿道感染的不良反應(yīng)也可能增加。在重度腎功能受損、終末期腎病、接受透析治療者中的安全性和有效性尚未確定。
6.肝功能不全
肝受損患者可以應(yīng)用本品。
方法1：以5-溴-2-氯苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化、傅克酰化反應(yīng)、親核取代、還原得中間體( S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氫:呋喃-3-基氧基-芐基) 苯，該中間體與2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-內(nèi)酯經(jīng)縮合、醚化、脫甲基得依帕列凈，總收率29. 8%，純度99. 13%，
方法1：以5-溴-2-氯苯甲酸( 3) 為原料，經(jīng)草酰氯酰氯化、與苯甲醚發(fā)生Friedel-Crafts( 傅克) 酰化反應(yīng)、羰基還原、酸性水解，得到的酚羥基產(chǎn)物( 10) ，10 用叔丁基二甲基氯硅烷( TBDMSCl) 保護(hù)，在鋰試劑作用下，與2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5內(nèi)酯( 2) 反應(yīng)，接著甲醚化，還原去甲氧基，然后與( S) -3-對甲苯磺酰氧基-四氫呋喃發(fā)生取代反應(yīng)得終產(chǎn)品1。
方法3：苯酚與( S) -3-羥基-四氫呋喃( 6) 反應(yīng)，得到( S) -3-苯氧基-四氫呋喃，再與3 經(jīng)草酰氯酰氯化后的產(chǎn)物發(fā)生傅克?；磻?yīng)得( 5-溴-2-氯-苯基) -( 4-( S) -四氫呋喃-3-基氧基-苯基) -甲酮(7) ，7還原反應(yīng)得( S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氫呋喃-3-基氧基-芐基) 苯( 8) ，8 與鋰試劑發(fā)生鹵鋰交換后與2 反應(yīng)，產(chǎn)物直接甲醚化，還原去甲氧基得產(chǎn)品1。
方法4：以5-碘-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)草酰氯酰氯化后與氟苯發(fā)生傅克酰化反應(yīng)，接著與6 在t-BuOK 的作用下形成醇負(fù)離子發(fā)生親核取代、還原羰基得( S) -4-碘-1-氯-2-( 4-四氫呋喃-3-基氧基-芐基) 苯( 11) ，然后與Turbogrignard溶液( 異丙基氯化鎂/氯化鋰iPrMgCl /LiCl 格氏試劑) 進(jìn)行Mg /I 交換后與2 發(fā)生親核取代反應(yīng)，接著甲醚化、還原得產(chǎn)品1。
[1] CN201480031563.5依帕列凈的治療用途
[2] 石克金, 陳林, 李江紅, 等. 依帕列凈的合成工藝研究[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用, 2016, 28(11): 1617-1621.
[3] 曹晶晶, 趙紅衛(wèi), 秦玉花. 糖尿病新藥依帕列凈的藥理作用及臨床評價[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2016, 51(7): 598-600.