863-61-6 / 四烯甲萘醌藥品使用說(shuō)明

背景及概述^[1]

維生素K是一類(lèi)具有醌類(lèi)結(jié)構(gòu)的化合物，其中包括5類(lèi)不同結(jié)構(gòu)的化合物，即維生素K1、K2、K3、K4、K5。經(jīng)研究表明，維生素K2具有成骨作用，促進(jìn)鈣代謝，同時(shí)還能抑制破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨吸收，從而增加骨密度、防治骨質(zhì)疏松。維生素K2是一系列的化合物，為淡黃色晶體，主要由腸道細(xì)菌合成，根據(jù)C3上異戊二烯側(cè)鏈的長(zhǎng)短不同共有14種，用于治療骨質(zhì)疏松的主要是維生素K2(20)，即四烯甲萘醌。四烯甲萘醌為油狀物質(zhì)，而且具有見(jiàn)光易分解等特點(diǎn)，因此適合制成軟膠囊劑型，關(guān)于四烯甲萘醌軟膠囊，日本衛(wèi)材株式會(huì)社開(kāi)發(fā)了固力康（四烯甲萘醌）軟膠囊，規(guī)格為15mg，在其產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中公布了產(chǎn)品的處方組成，活性成分為四烯甲萘醌，輔料為天門(mén)冬氨酸、日落黃、巴西棕櫚蠟、氫化油、二氧化鈦、明膠、山梨醇、甘油、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、丙二醇脂肪酸酯、一油酸甘油酯等。

藥理作用^[2]

本品為維生素K2同類(lèi)藥物之一，具有強(qiáng)效血液凝固作用。此外，它有促進(jìn)成骨和抑制骨質(zhì)吸收兩方面的作用，可改善骨組織代謝不均衡的骨質(zhì)疏松癥。

適應(yīng)證^[2]

本品適用于骨質(zhì)疏松癥的骨量和疼痛的改善。

用法用量^[2]

成人口服，每次15mg，一日3次，飯后服。

不良反應(yīng)^[2]

不良反應(yīng)少見(jiàn)(0.1%以下)。有時(shí)出現(xiàn)胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良等。有時(shí)可見(jiàn)皮疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢、頭痛等?？捎蠫OT、GPT、γ-GTP、BUN等升高。

注意事項(xiàng)^[2]

1.使用本品時(shí)，參考骨量有無(wú)減少、有無(wú)骨折、有無(wú)腰背痛，確診骨質(zhì)疏松癥，以骨量減少、疼痛的病人作為對(duì)象。

2.出現(xiàn)皮疹、發(fā)紅、瘙癢等情況，應(yīng)停藥。

3.老年病人應(yīng)用本品應(yīng)密切觀察。

4.小兒使用本品尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)。

5.妊娠及授乳期使用的安全性尚未確定(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)向乳汁大量轉(zhuǎn)移)。

6.本品空腹服用吸收減少，必須飯后服。本品的吸收量隨飲食中脂肪含量增加而增加。

藥物相互作用^[2]

(1)取40周齡的雌性大鼠，摘除其兩側(cè)卵巢，用低鈣飼料喂養(yǎng)3個(gè)月，制備骨質(zhì)疏松癥模型。然后，連續(xù)6個(gè)月按30或100mg/kg/日的劑量經(jīng)口給予四烯甲萘醌。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，動(dòng)物股骨的抗折斷強(qiáng)度的下降以及骨鈣量和羥脯氨酸量的降低得到抑制。此外，如果在摘除卵巢后，連續(xù)6個(gè)月按3或30mg/kg/日的劑量經(jīng)口給予四烯甲萘醌，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，動(dòng)物的骨抗折斷強(qiáng)度以及骨干部分的骨鈣量和羥脯氨酸量的降低得到抑制。

(2)摘除13周齡雌性大鼠的兩側(cè)卵巢，連續(xù)8周按30mg/kg/日的劑量給予四烯甲萘醌。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，骨小梁三維微結(jié)構(gòu)連接性的下降得到抑制。

(3)給大鼠肌肉注射腎上腺皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松龍10mg/kg/日，每周三次）連續(xù)4周，可引起骨抗折斷強(qiáng)度下降和骨鈣量的減少，而連續(xù)4周給予四烯甲萘醌21mg/kg/日，可使之得到抑制。

制備^[3]

四烯甲萘醌的合成方法：

步驟一：縮合反應(yīng)

在四口瓶中，加入甲萘醌單醋酸酯10.0g，丁醚35毫升，三氟化硼·乙醚2克，加熱至回流并開(kāi)始分次加入香葉基里那醇6.5克。反應(yīng)2個(gè)小時(shí)后，跟蹤測(cè)試反應(yīng)進(jìn)程，直至香葉基里那醇反應(yīng)完畢。依次使用水、5%碳酸氫鈉和5%氯化鈉洗滌，并水洗至中性，棄去水層。上層有機(jī)層濃縮，并回收有機(jī)溶劑，直至無(wú)溶劑殘留。

步驟二：醇解

在上述物料中，加入40毫升庚烷，攪拌下加水20g，氫氧化鉀10g，保險(xiǎn)粉1g、甲醇15毫升。繼續(xù)攪拌，測(cè)試無(wú)上一步驟的中間產(chǎn)物消失。

靜置分層，水層中加入甲基叔丁基醚20毫升，攪拌滴加冰醋酸15g，攪拌再靜置2小時(shí)，水洗至有機(jī)層中性。

步驟三：氧化

將20毫升水，3g氫氧化鉀，加入到上述物料的有機(jī)溶劑。室溫下滴加雙氧水5毫升，跟蹤反應(yīng)歷程直至無(wú)步驟物料存在。上層有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮，得濃縮物4.8g。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201210316264.9一種四烯甲萘醌軟膠囊及其制備方法

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] CN201310464327.X四烯甲萘醌的合成方法