86-42-0 / 阿莫地喹的主要藥理作用是什么

背景及概述^[1-2]

阿莫地喹為Parke-Davi公司(輝瑞)開發(fā)的抗瘧疾藥物，目前美國藥典收載了阿莫地喹和阿莫地喹鹽酸鹽。阿莫地喹上市的劑型有普通片劑，口服混懸液，例如：Basoquinsuspensions，Camoquinsuspensions，F(xiàn)lavoquinsuspensions。鹽酸阿莫地喹，上市的劑型為片劑。目前已經(jīng)上市的阿莫地喹固體制劑都是普通制劑，例如basoquin片，camoquin片，這些固體制劑不適合兒童老人等吞咽有困難的病人使用。

鹽酸阿莫地喹原料藥《USP28–NF23》已收錄，制劑在《USP28–NF23》和《中國藥典2015版》均已收錄，通過抑制裂殖體DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程，而呈現(xiàn)強烈地抗瘧作用，臨床主要用于已發(fā)作的瘧疾，也可預(yù)防其發(fā)作，并可根治惡性瘧，此外還可以用于阿米巴肝膿腫、肺吸蟲病、肝吸蟲病以及某些自身免疫性疾病，目前，鹽酸阿莫地喹(AmodiaguineHydrochioride)與青蒿琥酯(Artesunate)聯(lián)合用藥，是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的優(yōu)質(zhì)抗瘧藥。目前常用的阿莫地喹的制備方法如下：對乙酰氨基酚為原料，在醇體系中進行曼尼希反應(yīng)引入單取代N，N-二乙基亞甲基，經(jīng)水解后，與4，7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹；以對硝基苯酚為起始原料經(jīng)曼尼希反應(yīng)后，經(jīng)氫化后與4，7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹，上述合成路線所制得的阿莫地喹，以對乙酰氨基酚為起始原料制備時，曼尼希反應(yīng)、水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)每步都要進行分離，所需生產(chǎn)設(shè)備多，工藝時間長，操作繁瑣，總收率低，曼尼希反應(yīng)用醇作為溶劑對環(huán)境和人體有一定的危害；以對硝基苯酚為起始原料的工藝，在氫化還原時要用到高壓反應(yīng)釜，且氫氣的爆炸極限很低，有安全隱患。

藥理作用^[3]

阿莫地喹為氨基喹啉類抗瘧藥，是一種有效的裂殖體殺滅劑。其抗瘧作用與氯喹相似，作用于紅內(nèi)期瘧原蟲，能迅速控制臨床癥狀。本品對于抗氯喹的瘧原蟲也有效。

藥動學(xué)

阿莫地喹口服后迅速經(jīng)胃腸道吸收，血藥濃度峰值健康志愿者平均在30min后達到，瘧疾患者1.75h達到。

適應(yīng)癥

阿莫地喹用于治療各種瘧疾，尤其是治療對其他抗瘧藥(如氯喹)產(chǎn)生耐藥的惡性瘧原蟲引起的瘧疾，也用于瘧疾的急性發(fā)作，具有良好的耐受性。

本品還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、結(jié)締組織病等，另可用于治療光敏性疾患，如日曬紅斑癥。

用法用量

口服衛(wèi)生部推薦的治療惡性瘧方案：每日頓服青蒿琥酯片200mg和阿莫地喹片600mg，連服3日。預(yù)防用每周頓服2片。治療用首日頓服3片，第2、3日各頓服2片。

不良反應(yīng)

與氯喹類似，偶見嘔吐、惡心、腹瀉、眩暈等，長期應(yīng)用可產(chǎn)生指甲、皮膚、硬腭成青灰色。

注意事項

(1)嚴重心臟病及肝、腎損害者忌用；妊娠婦女慎用。

(2)本品因可引起肝炎周圍神經(jīng)炎及粒細胞缺乏等，服用時如出現(xiàn)這些情況應(yīng)立即停藥。

(3)本品急性毒性與氯喹不同，過量無心血管癥狀，大劑量可產(chǎn)生昏厥、痙攣、驚厥和不自主運動。

(4)本品對惡性瘧疾有根治效果，但近年來發(fā)現(xiàn)有某些瘧疾對本品產(chǎn)生抗藥性，使療效降低，因而需改用其他抗瘧藥或采用聯(lián)合用藥。

(5)本品不能阻止瘧疾復(fù)發(fā)，但因作用較持久，故能使復(fù)發(fā)瘧疾推遲；因毒副作用，不推薦用于預(yù)防瘧疾。

劑型規(guī)格

鹽酸阿莫地喹片150mg(按阿莫地喹計)。

制備^[4]

一種阿莫地喹及阿莫地喹鹽酸鹽生產(chǎn)工藝，包括：①粗側(cè)鏈制備；②精側(cè)鏈制備；③原鹽制備；⑤阿莫地喹精制；⑥阿莫地喹鹽酸鹽精制。詳細流程如下：

①粗側(cè)鏈制備：在反應(yīng)鍋中依次投入對乙酰氨基酚，多聚甲醛，再由計量罐中加入已備好的二乙胺及95％乙醇回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，開循環(huán)水、冰鹽水冷卻；將物料分次均勻放入離心機甩干，得側(cè)鏈粗品，稱量后交精制崗位。

②精側(cè)鏈制備：將側(cè)鏈粗品投入反應(yīng)鍋中，加入乙醇后回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，開循環(huán)水、冰鹽水冷卻；將物料分次均勻放入離心機甩干，得精側(cè)鏈，稱量、取樣，交下崗位制原鹽。

③原鹽制備：在原鹽反應(yīng)鍋內(nèi)配好鹽酸，加入側(cè)鏈，回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢后循環(huán)水冷卻。加液堿調(diào)pH值，再加入5.7—二氯喹啉，回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，開循環(huán)水、冰鹽水冷卻；放料至離心機甩離，甩干后的物料轉(zhuǎn)入中轉(zhuǎn)桶，原鹽稱量并記錄。

④粗鹽制備：將原鹽投入脫色鍋中，再加入純化水，再加入活性炭，加熱保溫脫色。壓濾至粗品結(jié)晶鍋，減壓濃縮水，加入乙醇，冷卻結(jié)晶。將物料均勻放至離心機甩干物料后，把物料取出，稱重、取樣檢驗，交下崗位。

⑤阿莫地喹精制：在脫色鍋中加入純化水，再加入粗鹽、活性炭，保溫脫色。壓濾，再加入液堿，調(diào)pH值，放料至離心機甩離，用純化水洗滌。洗滌甩干后的精倍司切成小塊，裝入布袋中，放入烘柜烘盤內(nèi)干燥。在烘柜干燥后，由打粉機粉碎成小顆粒，由真空抽入雙錐真空干燥器減壓干燥。將檢驗合格的一定量的倍司，用真空抽入雙錐中，開啟雙錐旋轉(zhuǎn)，混合，得到一批質(zhì)量均勻的倍司，進行包裝。

主要參考資料

[1] CN201510949166.2一種鹽酸阿莫地喹的連續(xù)制備方法

[2] CN200610095353.X一種阿莫地喹固體口服藥物組合物

[3] 國家基本藥物用藥手冊

[4] CN201710075350.8一種阿莫地喹及阿莫地喹鹽酸鹽生產(chǎn)工藝