857283-89-7/3-(1-吡咯烷基)苯甲醛的制備

背景及概述^[1]

3-(1-吡咯烷基)苯甲醛可用作醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1]

(1-吡咯烷基)苯甲醛的制備分為以下幾步:

步驟1：2-（3-溴苯基）-1,3-二氧戊環(huán)（2）的合成：

在氬氣氛下向攪拌的3-溴苯甲醛（500mg，2.70mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入pTSA（催化量）在室溫下，乙烷-1,2-二醇（0.5mL，8.10mmol）;加熱至120℃并攪拌3小時(shí)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng);在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用冰冷的水（20mL）淬滅并用EtOAc（2×30mL）萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和NaHCO 3溶液（20mL）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗2-（3-溴苯基）-1,3-二氧戊環(huán)（550mg，89％），為無色液體。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下一步。

1H-NMR（CDCl3,400MHz）：δ7.64（s，1H）， 7.50（d，1H）， 7.41（d，1H）， 7.18-7.17（m，1H）， 5.80（s，1H）， 4.14（ t，2H）， 4.06（t，2H）。

第2步1-（3-（1,3-二氧戊環(huán)-2-基）苯基）吡咯烷的合成：

向2-（3-溴苯基）-1,3-二氧戊環(huán)（0.3g，1.32mmol）在甲苯中的攪拌溶液（15）在室溫下，在室溫下加入吡咯烷（93mg，1.32mmol）， Pd（dba）3（24mg，0.026mmol）， BINAP（21mg，0.033mmol）和NaOtBu（190mg，1.98mmol），并用氬氣脫氣。 15分鐘將所得反應(yīng)混合物加熱至70℃并攪拌16小時(shí);通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜法純化粗物質(zhì)。 1-（3-（1,3-二氧戊環(huán)-2-基）苯基）吡咯烷（0.15g，52％），為淺黃色液體。

1H-NMR（CDCl3,400MHz）： δ7.24-7.21（m，1H）， 6.78（d，1H）， 6.65（s，1H）， 6.54（d，1H）， 5.79（s，1H）， 4.14- 3.98（m，4H）， 3.32（t，4H）， 1.98（t，4H）; TLC：5％EtOAc /己烷（R f：0.2）。

第3步：3-（吡咯烷-1-基）苯甲醛的合成：

向攪拌的1-（3-（1,3-二氧戊環(huán)-2-基）苯基）吡咯烷（0.15g，0.68mmol）的THF（5mL）溶液中加入在氮?dú)夥障拢?℃下加入1N HCl（3mL）。將得到的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程;減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，將得到的殘余物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鹽溶液洗滌。將分離的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜法純化粗物質(zhì)。 3-（吡咯烷-1-基）苯甲醛（0.11g，92％），為無色液體。

1H-NMR（CDCl3,500MHz）： δ9.94（bs，1H）， 7.37（t，1H）， 7.16-7.14（m，1H）， 7.04（d，1H）， 6.84-6.81（m，1H）， 3.37（t，4H）， 2.08（t，4H）; TLC：10％EtOAc /己烷（R f：0.4）。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2009038411, 26 Mar 2009