85622-93-1 / 替莫唑胺藥理作用是什么

【概述】

替莫唑胺( Temozolomide，商品名Temodar，簡稱 TMZ)化學名為3,4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d ]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺,是由英國 Can Research Ventures 公司首創(chuàng)的一種咪唑四嗪類衍生物，咪托唑胺的類似物，是第二代口服抗腫瘤烷化劑類化療藥物，其優(yōu)點是具有較寬的抗腫瘤譜、可口服、易于透過血腦屏障、安全、與其他藥物沒有疊加毒性、可用于對亞硝基脲耐藥的患者。不僅對腦膠質(zhì)瘤有較好療效，對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實體瘤也有較好的療效。

【理化性質(zhì)】

原料藥為白色或淺棕色/淡粉色粉末,相對分子質(zhì)量為194.15。pH<5下穩(wěn)定,pH>7時易分解,因此可口服給藥。

【藥理作用】

替莫唑胺是一種新型的第2代口服烷化劑，口服后迅速吸收，生物利用度近100%。TMZ進入體內(nèi)廣泛分布于全身，并可透過血腦屏障，進入腦脊液;在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達到有效的藥物濃度，其腦脊液/血漿藥物濃度比接近30%～40%。TMZ本身沒有直接的抗瘤活性，在生理條件下，迅速進行非酶轉(zhuǎn)化為活性化合物MTIC［5－(13－甲基三嗪－1－基)咪唑－酰胺］，MTIC進一步分解為5－氨基－咪唑－4－酰胺(AIC)與重氮甲烷，重氮甲烷被認為是活性的烷基化物質(zhì)，其細胞毒性被認為是對DNA的甲基化，甲基化發(fā)生在鳥嘌呤的N7和O6位置上。對腫瘤細胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)發(fā)生作用，作用于抗瘤細胞分裂的各個時期。替莫唑胺的這一藥理過程無需酶的作用，較少有個體差異，因而可以較好地預見其藥效和毒性作用。

【藥代動力學】

口服給藥后，本品快速而完全地吸收;血漿藥物濃度于1h內(nèi)達峰。食物可減少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期為1.8h，在治療劑量范圍內(nèi)呈線性動力學。平均表觀分布容積為0.4L?kg－1。與人血漿蛋白結(jié)合率為15%左右。在生理pH下，替莫唑胺自發(fā)水解為活性片段MTIC和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進一步水解為5－氨基－咪唑－4－酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中間體，后者被認為是烷基化的活性片段。細胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分別為2.4%和23%。給藥后7天，總放射活性劑量的38%被回收，37.7%在尿中，0.8%在糞便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代謝物(2.3%)和未知極性代謝物(17%)。

替莫唑胺的總體清除率約為5L?h－1?(m2)－1。群體藥物動力學分析提示，年齡對替莫唑胺的藥物動力學無影響，婦女對本品的清除率比男性低5%，吸煙者與不吸煙者的口服清除率相近。種族對本品藥物動力學的影響未研究。群體藥物動力學分析還表明，肌酐清除率在36～130mL?min－1?(m2)－1范圍內(nèi)對本品口服給藥后的清除率無影響。在輕中度肝損害患者的藥物動力學與肝功能正常的患者相似。對重度肝損害患者給藥時須謹慎。兒科患者與成年患者對替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。對3歲以下兒童無用藥經(jīng)驗。

【作用機制】

目前認為DNA甲基化和錯配修復失敗是TMZ細胞毒性的主要機制。在生理條件下，TMZ無需酶催化，當水分子作用在它的帶陽性電荷的第4位碳原子時，其閉合環(huán)隨即打開，釋放出二氧化碳，生成活性產(chǎn)物5－(3－甲基三氮烯－1－)咪唑－4－酰胺(MTIC)。MTIC轉(zhuǎn)化為陽離子甲基重氮鹽，后者將甲基轉(zhuǎn)移到DNA，并降解為終產(chǎn)物5－胺基咪唑－4－甲酰胺－(AICA)，AICA再由腎臟排出體外。DNA受甲基化的位點依次為鳥嘌呤的第7位氮原子、腺嘌呤的第3位氧原子。雖然第6位氧原子甲基鳥嘌呤加合物占的比例最少，但卻在抗腫瘤中起的作用最關鍵。在DNA復制過程中，錯配修復系統(tǒng)雖能識別錯誤配對的堿基對，但不能為第6位氧原子甲基鳥嘌呤找到配對堿基，因此子鏈DNA有缺口形成。缺口隨細胞分裂而逐漸積累，最終阻礙復制啟動，從而使細胞停滯在G2/M期，細胞發(fā)生凋亡。其機理如下:

圖1為替莫唑胺的作用機理

【耐藥機制】

目前認為主要存在如下耐藥機制:O6－甲基鳥嘌呤－DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6－methylguanine－DNAmethyltransferase，MGMT)是分子量為22KDa的酶蛋白，能與DNA鳥嘌呤6位氧上的烷基化合物結(jié)合，將烷基轉(zhuǎn)移到MGMT的第145號半胱胺酸活性位上，使DNA上烷基化的鳥嘌呤被還原，錯配修復途徑的蛋白復合物因缺陷而導致不能識別錯配堿基對，從而使細胞容忍甲基化存在，避免子鏈DNA缺口出現(xiàn)，導致耐藥性。 MGMT是唯一能將O6鳥嘌呤復合物從DNA上移除的蛋白，因此細胞對于DNA損傷的修復能力取決于MGMT在細胞內(nèi)的含量和合成速率。MGMT在腫瘤細胞中的表達水平則差異較大，因而內(nèi)源性MGMT活性高的腫瘤細胞可降低烷化劑的殺傷效果，造成耐藥，這可能是部分惡性膠質(zhì)瘤患者應用替莫唑胺治療失敗的一個根本因素，但是長時間應用替莫唑胺，將消耗MGMT，恰好MGMT的化學結(jié)構又具有飽和性特征，因此可通過合理用藥，起到一定的自身克服耐藥的作用，即采用替莫唑胺連續(xù)暴露以消耗MGMT的方法。

【制備方法】

1.異氰酸甲酯(4) 將無水甲胺通入苯甲醛(15.6 g,0.147 mol)的苯(60 ml)溶液中,直至增重4.5 g時停止?；旌衔镛D(zhuǎn)至裝有分水器的裝置中回流至無顯著水分出,減壓蒸餾收集92～ 93℃/0.798 kPa餾分,得無色液體N-苯亞甲基甲胺。 將N-苯亞甲基甲胺(16 g,0.134 mol)加熱至135℃,滴加異氰酸苯酯(16 g,0.134 mol),滴畢繼續(xù)加熱至180～200℃。常壓收集38～ 42℃C餾分,得無色液體4(6.5 g,85% )。

2.替莫唑胺(1) 將4(3.4 g,0.06 mol)加至3（5-重氮基-3H-咪唑-4-甲酰胺）(4.2 g,0.03 mol)的DMSO(42 ml)混懸液中,避光室溫攪拌反應48 h,加入乙酸乙酯(420 ml),過濾,濾餅用少量冷乙酸乙酯洗滌,得粉紅色固體1(5.3 g,90%),mp201～203℃。用丙酮-水(3∶1,v/v)重結(jié)晶,得淡粉紅色結(jié)晶(3.2 g,43%)。

圖2為替莫唑胺的合成路線

【適應癥】　

本品適用于治療患頑固性多形性成膠質(zhì)細胞瘤的成年患者。

【不良反應】

替莫唑胺主要不良反應包括惡心、嘔吐、倦怠和血液學反應。惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生頻率最高。通常為NCI通用毒性標準(NCIcommontoxicitycriteria，CTC)1或2級(輕至中度)，且為自限性，用止吐藥即可控制惡心和嘔吐。重度惡心和嘔吐(CTC3或4級)的發(fā)病率分別為10%和6%。骨髓抑制為劑量限制性不良反應。通常在治療的第1個周期發(fā)生，不累積。女性患者4級中性粒細胞減少癥和4級血小板減少癥發(fā)生率比男性患者高;70歲以上患者4級血小板減少癥發(fā)生率比70歲以下患者高，4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率相同。但就總體不良反應發(fā)生率而言，70歲及70歲以上患者的發(fā)生率并不更高。其他常見的不良反應為疲憊、便秘和頭痛、眩暈、呼吸短促、脫發(fā)、貧血、發(fā)熱、免疫力下降等。

【注意事項】

1.對本品膠囊中任何成分有過敏反應史的患者禁用。同時本品還禁用于對達卡巴嗪(DTIC)有過敏反應史的患者,因為這兩種藥物都代謝為MTIC。

2.以妊娠的危險等級為D類。動物實驗表明,替莫唑胺可能引起胎兒傷害。如果在妊娠期間用藥或在用藥期間懷孕,應告知對胎兒的傷害。建議育齡婦女在進行本品治療期間避免懷孕。雖未知本品是否從乳汁中排泄,授乳婦女在用藥期間應停止哺乳。

3.本品有致癌、致畸和生殖毒性。治療時必須注意。

4.對重度肝腎功能不全的患者和70歲以上患者給藥時,應謹慎。

5.不得咀嚼和打開膠囊。如果無意間打開或破壞了膠囊,須對膠囊內(nèi)容物萬分小心,避免吸入或與皮膚、粘膜接觸。應避免讓兒童和寵物接近本品。

6.藥物過量時,需進行血液學檢查。必要時應采取支持治療措施。

【藥物相互作用】

丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低約5%。雷尼替丁不會改變替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同時給予地塞米松、普魯氯哌嗪、苯妥英、卡馬西平、奧丹亞龍、H2受體拮抗劑或苯巴比妥,對口服替莫唑胺未見影響。

【主要參考資料】

[1]潘浩.新型烷化劑替莫唑胺的臨床應用進展[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2010,10(06):488-490.

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[4]龐華,張君仁,趙麗.替莫唑胺的合成及抗腫瘤活性[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003(02):3-5.