85622-93-1 / 早期開始替莫唑胺治療可改善進(jìn)襲性垂體腺瘤的反應(yīng)

《Frontiers in Endocrinoogyl (Lausanne)》2021 年12月17日在線發(fā)表印度PostgraduateInstitute of Medical Education and Research (PGIMER)的LizaDas , Nidhi Gupta, Pinaki Dutta ,等撰寫的《早期開始替莫唑胺治療可改善進(jìn)襲性垂體腺瘤的反應(yīng)。Early Initiation of Temozolomide Therapy May Improve Response inAggressive Pituitary Adenomas》（doi:10.3389/fendo.2021.774686.）。

介紹:

進(jìn)襲性垂體腺瘤(APAs)，根據(jù)定義，抵抗最佳的多模式治療。難題挑戰(zhàn)在于它們的早期識(shí)別和及時(shí)管理。替莫唑胺正越來(lái)越多地用于APAs患者，但缺乏支持早期啟動(dòng)有良好反應(yīng)的證據(jù)。

垂體腺瘤主要為良性腫瘤，高達(dá)35% - 55%的患者伴有可識(shí)別的硬腦膜、骨或粘膜侵襲。然而，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，特別是垂體腫瘤中，與普通腫瘤學(xué)不同，局部侵襲性垂體腺瘤不被認(rèn)為是惡性腫瘤。進(jìn)襲性（aggressive）垂體腺瘤(APA)是指既具有侵襲性又具有增殖性的腫瘤，或盡管采用最佳標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍顯示有臨床意義的腫瘤生長(zhǎng)/復(fù)發(fā)。根據(jù)目前的報(bào)道，APA的患病率接近10%。垂體癌(PCs)非常罕見，發(fā)病率為0.2%。盡管如此，APAs和PCs的臨床行為、增殖標(biāo)記物、對(duì)多模式治療的適應(yīng)性以及結(jié)果都非常相似。不同于其他按WHO分級(jí)和TNM分期劃分的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，垂體腺瘤的臨床病理分割包括侵襲(根據(jù)分期)和增殖(根據(jù)分級(jí))。

最近，使用口服烷基化劑替莫唑胺(TMZ)治療，已經(jīng)進(jìn)行了大量的嘗試，并被認(rèn)可為APAs和pc的一線化療劑。雖然最初用作戰(zhàn)爭(zhēng)武器，發(fā)現(xiàn)烷基化劑可以進(jìn)入神經(jīng)腫瘤近四十年,美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)將其用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,據(jù)Lim 等報(bào)道第一個(gè)使用TMZ 治療的APAs可以追溯到2004年。

替莫唑胺（Temozolomide）,由于小的分子大小,容易穿過血腦屏障。其功效是由于其非細(xì)胞周期特異性的性質(zhì)，從而促進(jìn)其在緩慢生長(zhǎng)的腫瘤，如垂體腺瘤的使用。它是唯一一種已確定有效治療APAs的化療藥物，成功改善了無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總體生存期(OS)。

目前的研究旨在介紹我們使用替莫唑胺治療APAs的經(jīng)驗(yàn)，并分析這些患者的臨床放射學(xué)和激素結(jié)果，以及這些結(jié)果的決定因素。

方法:

這是一項(xiàng)對(duì)所有接受至少3個(gè)周期替莫唑胺(150- 200mg /m2)的APAs患者的單中心研究。記錄他們的臨床生化和放射影像學(xué)基線。免疫組化評(píng)價(jià)細(xì)胞周期標(biāo)記物O6-甲基鳥嘌呤- DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)、MutS同源物2 (MSH2)、MutS同源物6 (MSH6)、MutL同源物1(MLH1)和減數(shù)分裂后分離增加2 (postmeiotic segregation increased 2 ，PMS2)，并計(jì)算H評(píng)分(陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與染色強(qiáng)度的乘積，product of the number of positive cells and staining intensity)。使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射影像學(xué)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。疾病得到控制(腫瘤體積減少≧30%)的患者被歸類為應(yīng)答者。

TMZ以口服制劑(膠囊)的形式使用，有不同的劑量，如20、100和250 mg。所有患者第一個(gè)周期給予TMZ的標(biāo)準(zhǔn)劑量為150 mg/m2體表面積(BSA)，隨后的周期給予200 mg/m2, 5/28方案。計(jì)算后得到的劑量被四舍五入到最接近的可能強(qiáng)度。累積劑量計(jì)算為給定患者接受TMZ的總劑量(每個(gè)周期內(nèi)給藥劑量的總和)。

對(duì)治療的反應(yīng)分別以放射影像學(xué)和激素反應(yīng)(僅在功能性腫瘤中)評(píng)估和以聯(lián)合方式評(píng)估。從TMZ開始到停用，放射影像學(xué)反應(yīng)和激素反應(yīng)都被定義。實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)用于確定患者的疾病控制(CD)[完全緩解(CR)定義為所有病灶消失，或部分緩解(PR)定義為腫瘤體積減少至少30%]，疾病穩(wěn)定(SD)(腫瘤體積從基線下降20%到增加10%之間的變化)，或疾病進(jìn)展(PD)(腫瘤體積增加≧20%)。綜合整體(放射影像學(xué)和激素)反應(yīng)被定義為停用TMZ后激素水平正?；?，腫瘤體積至少減少30%。在無(wú)功能垂體腺瘤(NFPA)中，僅腫瘤體積減少被定義為完全緩解。

結(jié)果:

35例患者(48.6%為肢端肥大癥，37.1%為泌乳素瘤，14.3%為無(wú)功能垂體腺瘤)。中位替莫唑胺(TMZ)循環(huán)次數(shù)為9次(IQR6-14)。應(yīng)答者占隊(duì)列的68.6%，更有可能有功能性腫瘤，MGMT陽(yáng)性染色細(xì)胞的百分比較低，MGMT H-分?jǐn)?shù)較低。與有反應(yīng)者相比，無(wú)反應(yīng)者開始TMZ治療的延遲期明顯較長(zhǎng)(中位數(shù)36個(gè)月vs. 15個(gè)月，p = 0.01)。從診斷到TMZ啟動(dòng)的31個(gè)月期間，ROC衍生的臨界值，低至中級(jí)MGMT陽(yáng)性(40%的腫瘤細(xì)胞)，MGMT h-score為80，對(duì)預(yù)測(cè)反應(yīng)的敏感性超過80%，特異性超過70%。

結(jié)論:

具有低至中位MGMT免疫表達(dá)的功能性腫瘤患者更有可能對(duì)替莫唑胺產(chǎn)生反應(yīng)。早期開始使用該藥物有利于更高的反應(yīng)可能性，并可用于具有進(jìn)襲性腫瘤表型的患者。

TMZ治療的早期啟動(dòng)、功能性腫瘤和較低的MGMT H得分預(yù)示垂體線路對(duì)TMZ的良好反應(yīng)。