85187-10-6 / 鞘磷脂的功能

背景及概述^[1-2]

由神經(jīng)鞘氨醇、脂肪酸、磷酸基和膽堿組成的磷酸神經(jīng)鞘脂質(zhì)。如神經(jīng)酰胺。與蛋白質(zhì)及多糖構(gòu)成神經(jīng)纖維或軸突的保護(hù)層，具有絕緣作用。鞘磷脂是食物中的一種天然成分，近年來(lái)食物中的鞘磷脂逐漸受到人們的重視，其主要原因是它與人體內(nèi)的膽固醇、脂肪酸、毒枝菌素所引起的疾病有密切關(guān)系，所以食物中的鞘磷脂與人體健康之間的關(guān)系已成為當(dāng)前研究的特點(diǎn)。目前，鞘磷脂在人體內(nèi)的代謝途徑還不十分清楚，但已有研究表明它的兩大代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺和鞘氨醇參與了機(jī)體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等生理活動(dòng)。

來(lái)源^[2]

大多數(shù)食物中都含有鞘磷脂，但不同的食物中鞘磷脂含量差別很大，在水果和一些蔬菜中鞘磷脂含量不到100μmol/kg，而在雞蛋、奶制品和大豆類(lèi)食物中高達(dá)2000μmol/kg以上。食物中的鞘磷脂可以利用兩類(lèi)方法進(jìn)行測(cè)定，一是直接測(cè)定，如通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)和氣相色譜法(GC)來(lái)測(cè)定食物中鞘磷脂的含量；二是間接測(cè)定，如通過(guò)對(duì)鞘磷脂磷含量的測(cè)定，神經(jīng)酰胺中己糖含量或脂、氮含量的測(cè)定等來(lái)推算食物中鞘磷脂的含量。

鞘磷脂的代謝^[2]

鞘磷脂在大、小鼠胃中不易吸收，但在小腸和結(jié)腸中卻迅速被腸細(xì)胞吸收并分解成脂肪酸(脂肪醛)或重新合成新的鞘脂類(lèi)物質(zhì)，其原因就在于其腸腔內(nèi)含有鞘磷脂酶、葡萄糖神經(jīng)酰胺酶和神經(jīng)酰胺酶活性因子，當(dāng)給大鼠喂飼帶有放射性標(biāo)記的鞘磷脂時(shí)，在其血液和肝臟中也發(fā)現(xiàn)了一小部分帶有標(biāo)記的鞘磷脂，并且在人體的胰液中發(fā)現(xiàn)了牛黃膽酸依賴(lài)型中性鞘磷脂酶，在膽汁中還發(fā)現(xiàn)了一種堿性鞘磷脂酶，這就預(yù)示著飲食中的鞘磷脂部分被運(yùn)輸?shù)窖h(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。

但不是所有攝入的鞘磷脂都會(huì)被分解和吸收，給予大鼠一定劑量的鞘磷脂，其中25%通過(guò)糞便排出，而這25%中10%是鞘磷脂原型分子，80%～90%是神經(jīng)酰胺，3%～6%是游離鞘胺醇，其比例關(guān)系與所進(jìn)食鞘磷脂的量有直接關(guān)系；最近報(bào)道，給予加入鞘磷脂配方牛奶的新生嬰兒和給予正常配方牛奶的嬰兒相比較，前者糞便中的大腸桿菌明顯減少；還發(fā)現(xiàn)無(wú)菌大鼠體內(nèi)鞘磷脂分解吸收的非常少?？傊崾灸c道及腸道內(nèi)菌群對(duì)于鞘磷脂的吸收和代謝起著非常重要的作用。

生物功能^[2]

鞘磷脂主要位于細(xì)胞膜、脂蛋白(尤其LDL)和其它富含脂類(lèi)的組織結(jié)構(gòu)上，鞘磷脂對(duì)于維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)尤其是細(xì)胞膜的微控功能(如膜內(nèi)陷)十分重要，它可調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子受體和超細(xì)胞基質(zhì)蛋白的活動(dòng)，并為一些微生物、微生物毒素、病毒提供結(jié)合位點(diǎn)。許多胞外藥物和外界刺激如腫瘤壞死因子(TNFσ)、白介素(IL-1)、γ輻射、干擾素(IFNγ)等都可通過(guò)激活鞘磷脂酶從而水解鞘磷脂，釋放出神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺作為第2信使可調(diào)節(jié)以下幾種物質(zhì)的活性：蛋白激酶C的同功酶(PKCζ)、蛋白磷酸酶(CAPP)和蛋白激酶(CAPK)。

它們作為細(xì)胞內(nèi)因子活化NF-κB，調(diào)節(jié)c-myc的表達(dá)，誘導(dǎo)環(huán)氧化酶(CoX)和抑制磷酸脂D〔6〕。神經(jīng)酰胺最終效應(yīng)對(duì)不同類(lèi)型細(xì)胞表現(xiàn)不同生化活性，并受其它通道的調(diào)節(jié)，如PKC通道。細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞分化、細(xì)胞周期停止、細(xì)胞凋亡。而對(duì)于血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和血清因子刺激的細(xì)胞，1-磷酸鞘氨醇介導(dǎo)了細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這兩類(lèi)脂分子都是鞘磷脂的代謝產(chǎn)物，但作用是拮抗的，細(xì)胞的生與死往往取決于哪一種占主導(dǎo)作用。

鞘磷脂與疾病^[2-3]

1.鞘磷脂與結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是一類(lèi)與飲食關(guān)系比較密切的癌癥，其發(fā)病率居世界上各種癌癥發(fā)病率的第3位。目前研究發(fā)現(xiàn)，鞘磷脂除了組成細(xì)胞生物膜的結(jié)構(gòu)和具有生物膜功能外，還具有明顯的抑制癌癥的作用，對(duì)其抑癌的機(jī)制是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。以下的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，鞘磷脂抑癌作用主要表現(xiàn)在2個(gè)方面。

1）體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：利用1，2-二甲肼鹽酸(DMH)處理健康雌性CF1小鼠后，再用含鞘磷脂0.025%～0.1%的飼料喂養(yǎng)小鼠28周，改為基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)24周。結(jié)果顯示，鞘磷脂不影響小鼠的體重增長(zhǎng)；鞘磷脂組小鼠結(jié)腸腫瘤發(fā)生率為20%，而對(duì)照組小鼠為47%(P發(fā)現(xiàn)。盡管已證實(shí)結(jié)腸癌的發(fā)生與飲食有關(guān)，但是對(duì)其起主要作用的因素還有爭(zhēng)議。

一些富含鞘磷脂的食物(如奶制品和大豆)已經(jīng)引起癌癥研究者的注意。例如，奶制品能減少大鼠的異常隱窩的數(shù)量，減少異常結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖，并且與人類(lèi)結(jié)腸癌發(fā)生的下降有關(guān)?；谝陨系难芯拷Y(jié)果，飲食中鞘磷脂對(duì)人類(lèi)結(jié)腸癌的發(fā)生可能有影響，鞘磷脂抑癌機(jī)制的研究對(duì)于解釋奶制品與其它一些食物的抗癌功能可能會(huì)有一定的幫助。

2）體外實(shí)驗(yàn)：神經(jīng)酰胺作為第2信使分子介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)已有深入的研究，但其在細(xì)胞凋亡中的作用是近年來(lái)才開(kāi)始被認(rèn)識(shí)。研究表明，TNFα、脂肪酸合成酶(Fas)、離子射線(xiàn)等刺激因素通過(guò)鞘磷脂循環(huán)途徑產(chǎn)生神經(jīng)酰胺充當(dāng)?shù)?信使介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前發(fā)現(xiàn)愈來(lái)愈多刺激因素，包括細(xì)胞因子、免疫分子、紫外線(xiàn)、熱休克、激素和抗癌藥物等都可以通過(guò)這條途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。已有研究報(bào)道，神經(jīng)酰胺可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，如乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、大腸癌細(xì)胞(LoVo)、前列腺癌細(xì)胞(LNCaP)等。

2.鞘磷脂與動(dòng)脈硬化

1）鞘磷脂對(duì)膽固醇代謝影響鞘磷脂對(duì)膽固醇代謝的影響表現(xiàn)為：(1)對(duì)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸、膽固醇酯、和其它代謝產(chǎn)物有一定的影響；(2)可調(diào)節(jié)β-羥基β-甲基戊二酸-CoA還原酶的活性；(3)鞘磷脂促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯向游離膽固醇轉(zhuǎn)化。(4)鞘磷脂能促進(jìn)高密度脂蛋白-3介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出。

2）膽固醇與其它一些脂類(lèi)對(duì)鞘磷脂代謝的影響膽固醇等脂類(lèi)對(duì)鞘磷脂代謝的影響表現(xiàn)為：(1)一種膽固醇合成抑制劑25-羥基膽固醇能夠刺激中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中的鞘磷脂合成；(2)飲食中提供的膽固醇含量對(duì)體內(nèi)鞘磷脂的合成與代謝有一定的影響；(3)必需脂肪酸的缺乏會(huì)減少皮膚中神經(jīng)酰胺的形成。

鞘磷脂與膽固醇之間的聯(lián)系已困擾了研究者數(shù)10年，對(duì)于這兩類(lèi)脂類(lèi)之間細(xì)胞聯(lián)系的一個(gè)現(xiàn)有分子水平解釋是它們對(duì)微控功能的共同化，如膜內(nèi)陷。短期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明喂飼含鞘磷脂飼料的大鼠與對(duì)照組相比其血漿中膽固醇含量減少了30%，并通過(guò)體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腸腔上皮內(nèi)鞘磷脂的量與膽固醇的吸收有密切關(guān)系。以上鞘磷脂與膽固醇之間的相互聯(lián)系說(shuō)明鞘磷脂對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化。

3. SM及其代謝產(chǎn)物在肺病中的作用

呼吸系統(tǒng)疾病一直是威脅人類(lèi)健康的重要疾病，發(fā)病率居高不下，研究發(fā)現(xiàn)鞘脂代謝產(chǎn)物與多種肺部疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

1）S1P與支氣管哮喘：支氣管哮喘是一種以可逆性氣道梗阻為特征的氣道慢性炎癥性疾病。過(guò)敏原刺激是誘發(fā)哮喘的最主要因素，而肥大細(xì)胞是過(guò)敏性疾病中發(fā)揮核心作用的效應(yīng)細(xì)胞，過(guò)敏原與肥大細(xì)胞表面高親和力lgE受體FcR1（Fcreceptor1）結(jié)合而導(dǎo)致多種生物學(xué)效應(yīng)途徑的激活。S1P/SPHK是誘發(fā)FcR1激活的信號(hào)通路之一，早在1996年Choi等[7]首先發(fā)現(xiàn)了在鼠肥大細(xì)胞中FcR1刺激誘導(dǎo)SPHK活性增加，促使體內(nèi)S1P水平升高。

此外，F(xiàn)cR1還通過(guò)激發(fā)Ca2+動(dòng)員抑制產(chǎn)生SPHK的抑制劑DHS（D，L-threodihydrosphingosine），使S1P合成增加。研究提出在小鼠肥大細(xì)胞中鞘氨醇與S1P的梯度差對(duì)于調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞活性具有相反的作用，S1P通過(guò)激活MAPK途徑導(dǎo)致FcR1活化引起肥大細(xì)胞脫顆粒和白三烯的釋放，而鞘氨醇具有抑制上述途徑的作用。

2）S1P與肺炎：肺炎是最常見(jiàn)的肺部感染性炎癥性疾病。在肺炎患者外周血中性粒細(xì)胞膜上S1PR3表達(dá)明顯，從而激活S1PR3增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附遷移。在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎性模型中，S1P可使巨噬細(xì)胞從促炎作用向抗炎作用轉(zhuǎn)換，且引起TNF-α、IL-12等促炎因子減少。最近研究表明，各種促炎因子可引起細(xì)胞內(nèi)SPHK1上調(diào)。通過(guò)激活SPHK1/S1P途徑可激活其下游信號(hào)，而誘導(dǎo)促炎性因子的產(chǎn)生，因此可知SPHK1/S1P對(duì)炎癥反應(yīng)起著關(guān)鍵性作用。

4. SM及其代謝產(chǎn)物與HIV

已知TNFa是整合于T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的染色體上的HIV原癌病毒的激話(huà)劑，如對(duì)HIV攜帶者給予Cer的競(jìng)爭(zhēng)性脂類(lèi)類(lèi)似物，則可防止HIV的復(fù)制，這對(duì)于HIV的傳播將有很大的阻斷作用。

主要參考資料

[1] 營(yíng)養(yǎng)科學(xué)詞典

[2] 鞘磷脂的研究進(jìn)展

[3] 鞘磷脂及其代謝產(chǎn)物與多種疾病的研究進(jìn)展