850649-61-5 / 阿格列汀——2型糖尿病治療的好幫手

糖尿病是全球性的發(fā)病率日益增多的常見疾病，病理生理機(jī)制復(fù)雜，盡管糖尿病治療在既往的臨床實(shí)踐中進(jìn)步巨大，但是治療達(dá)標(biāo)率仍不盡人意。我國(guó)20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，總數(shù)達(dá)9240萬，糖尿病患者中有90%為2型糖尿病，2型糖尿病的患病率十年來在世界范圍內(nèi)顯著升高。其有效的治療手段為口服降糖藥物，但是傳統(tǒng)口服降糖藥如二甲雙胍、 磺酰脲類等隨著用藥的時(shí)間延長(zhǎng)和用量增加，常會(huì)出現(xiàn)耐受性，無法穩(wěn)定的控制血糖，二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑是新型口服降糖藥的研發(fā)熱點(diǎn)。

阿格列汀最初由武田藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)，并于2010年在日本上市，用于治療 2 型糖尿病。2013年在中國(guó)獲批進(jìn)口藥品上市，商品名“尼欣那”。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，苯甲酸阿格列汀片2018年中國(guó)市場(chǎng)銷售金額為5236萬元。

阿格列汀，化學(xué)名為2 - [[6 - [（3R）-3-氨基哌啶-1-基] -3-甲基-2,4-二氧代嘧啶-1-基]甲基]芐腈；臨床上該化合物合成的藥物是屬于二肽基肽酶-4（DPP-4）的選擇性抑制劑。具有抗糖尿病作用。

既往對(duì)比四種二肽基肽酶抑制劑阿格列汀、西格列汀、維格列汀和沙格列汀的臨床試驗(yàn)和meta分析結(jié)果顯示，二肽基肽酶抑制劑與安慰劑相比均可顯著降低HbA，但四種藥物之間并沒有顯著性差異。

其中的阿格列汀由日本武田制藥公司生產(chǎn)，于2013年1 月被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療2 型糖尿病，目前在我國(guó)也已獲準(zhǔn)上市。阿格列汀吸收迅速，生物利用度接近100%。治療劑量阿格列汀可使二肽基肽酶活性降低大于80%，使胰高血糖素樣肽-1水平增加2到 3 倍。

潘長(zhǎng)玉等多名研究者在大陸、香港、臺(tái)灣的解放軍總醫(yī)院、盛京醫(yī)院、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、威爾斯親王醫(yī)院、臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)雙和醫(yī)院等多家醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行了阿格列汀的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，該研究結(jié)果近期發(fā)表在國(guó)外的糖尿病雜志上，研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，無論單藥或聯(lián)用二甲雙胍或聯(lián)用吡格列酮，阿格列汀每天一次25 mg 可以顯著降低HbA與FPG，并且觀察顯示藥物安全性良好。

實(shí)驗(yàn)持續(xù)16周，共納入506個(gè)病人，研究的主要終點(diǎn)是治療第16周時(shí)HbA1C相對(duì)于基線的變化，并且記錄顯著高血糖（FPG ≥ 11.1 mmol/L）、HbA1c ≤ 6.5 %（48mmol/mol）和≤ 7.0 % (53 mmol/mol) 的發(fā)生率。各組患者發(fā)生藥物治療的副作用，即發(fā)生輕度到中度的低血糖的比例基本相同，總體安全性類似。該研究結(jié)果和國(guó)外的阿格列汀Ⅲ期臨床研究結(jié)果相一致。

自2005年至今在全世界范圍內(nèi)開展的各期臨床試驗(yàn)顯示阿格列汀在老年患者和輕度腎功能不全患者等特殊人群中有良好的療效和安全性，EXAMINE試驗(yàn)顯示對(duì)于心血管極高危患者并阿格列汀不會(huì)增加心血管不良事件的發(fā)生，但中重度腎功能不全的患者應(yīng)調(diào)節(jié)阿格列汀的使用劑量。阿格列汀最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭疼和上呼吸道感染。

阿格列汀兼具良好療效和安全性的特性，且一天一次口服簡(jiǎn)便，除了用于單藥治療以外，也可廣泛地和其他降糖藥物聯(lián)合用于治療2 型糖尿病。隨著研究的不斷深入及個(gè)體化治療的推進(jìn)，DPP-4抑制劑可能會(huì)更加廣泛地被推薦為一線用藥。阿格列汀上市后的Ⅳ期臨床研究正在進(jìn)行中，我們也將密切關(guān)注其試驗(yàn)進(jìn)展。