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患有高磷血癥的終末期腎病(ESRD)患者，因心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐年升高，成為學(xué)術(shù)界重點(diǎn)關(guān)注的焦點(diǎn)之一。藥物磷結(jié)合劑是ESRD患者治療高磷血癥的基石，包括含鈣和非含鈣兩種。
從心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的角度考慮，2017年，KDIGO更新相關(guān)臨床指南，建議ESRD患者不管基線血鈣水平如何，都應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑(CBPB)的劑量。
而2019年3月我國發(fā)布的首部《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》中卻指出：對(duì)含鈣的磷結(jié)合劑(碳酸鈣或醋酸鈣)的區(qū)分，發(fā)現(xiàn)司維拉姆的生存獲益主要來自碳酸鈣的對(duì)比，而非醋酸鈣。
2019年3月，Spendlin等人在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科雜志》(JAMAInternal Medicine)上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究調(diào)查了兩種磷結(jié)合劑的相對(duì)臨床效果——含鈣磷結(jié)合劑醋酸鈣與非鈣磷結(jié)合劑司維拉姆。結(jié)果表明，在ESRD患者中，非含鈣磷結(jié)合劑司維拉姆的心血管安全性并不優(yōu)于醋酸鈣。
已有研究顯示，當(dāng)接受維持性透析的患者隨餐服用磷結(jié)合劑時(shí)，可使血磷水平降低約1至2mg/dL。然而，不同類型的磷結(jié)合劑具有獨(dú)特的脫靶效應(yīng)、不良效應(yīng)和花費(fèi)。早期用藥經(jīng)驗(yàn)主要集中在安全性上，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)鋁結(jié)合劑中的鋁沉積在大腦和骨骼中，會(huì)損害骨轉(zhuǎn)運(yùn)和認(rèn)知功能。因此，含鋁磷結(jié)合劑在很大程度上從臨床實(shí)踐中被排除。指南推薦臨床常用的磷結(jié)合劑為含鈣磷結(jié)合劑（如醋酸鈣、碳酸鈣）和非鈣磷結(jié)合劑（如司維拉姆、碳酸鑭等）
既往的薈萃分析報(bào)告稱，與含鈣磷結(jié)合劑相比，司維拉姆具有較低的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.54; 95%可信區(qū)間,0.32-0.93)。然而，在研究的設(shè)計(jì)、登記的研究人群和個(gè)體結(jié)果方面的異質(zhì)性，為Spoendlin等人在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》內(nèi)科雜志上發(fā)表的2項(xiàng)精致的研究提供了背景。
此研究評(píng)估了65歲以上的血液透析患者，他們?cè)陂_始透析后6個(gè)月內(nèi)開始接受磷結(jié)合劑治療。研究人員使用傾向評(píng)分匹配來建立暴露組，其中包括2639名新的司維拉姆使用者和2065名新的醋酸鈣使用者。研究的主要終點(diǎn)為致死性或非致死性心血管事件，包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中；次要終點(diǎn)為全因死亡。
兩組的基線特征相似，包括血磷水平。該項(xiàng)分析顯示，在接受司維拉姆治療的患者中，心血管事件發(fā)生率為458/千人年，而在接受醋酸鈣治療的患者中，心血管事件的發(fā)生率為464/千人年。兩組的全因死亡率分別為208.4/千人年和216.8/千人年。
經(jīng)對(duì)比醋酸鈣與司維拉姆治療組，致命和非致命心血管事件的風(fēng)險(xiǎn) (473例; HR,1.00; 95%CI,0.87-1.10)或全因死亡率(238例; HR,0.96; 95% CI, 0.80-1.17) 并沒有顯著差異。(見下圖)
經(jīng)傾向評(píng)分匹配后，研究者發(fā)現(xiàn)，兩組的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差別（HR=0.96）。（Figure2）
進(jìn)一步根據(jù)年齡和性別分組后發(fā)現(xiàn)，男性和75歲以下患者中心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)輕度升高(HR=1.02)，但主要結(jié)果仍無顯著變化。
該研究設(shè)計(jì)的幾個(gè)方面加強(qiáng)了檢測(cè)到風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的能力，包括使用醫(yī)療保險(xiǎn)索賠來確定可靠的藥物暴露，評(píng)估新(事件)磷結(jié)合劑用戶以減少用戶普遍偏見的可能性，和比較同一人群中的兩種藥物作用來減少潛在的指征混雜。正如作者所指出的，與隨機(jī)試驗(yàn)相比，藥物流行病學(xué)研究的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是能夠評(píng)估現(xiàn)實(shí)世界中大量有代表性的藥物使用者，包括經(jīng)常被排除在試驗(yàn)之外的潛在弱勢(shì)群體。目前研究的一個(gè)限制是缺乏劑量評(píng)估。對(duì)于含鈣磷結(jié)合劑可能造成傷害所提出的機(jī)制是在鈣排出功能受損情況下通過促進(jìn)鈣在軟組織中的積聚而導(dǎo)致。今后研究中劑量評(píng)估和長時(shí)間隨訪可能有助于闡明這個(gè)問題。
Spendlin等人的研究提供了有力證據(jù)，與司維拉姆相比，含鈣磷結(jié)合劑不太可能顯著增加心血管事件或死亡率，至少作為初始治療和在長達(dá)3年的隨訪期間。
由于降低血磷需要大量的磷結(jié)合劑，使用醋酸鈣作為一線藥物將節(jié)省大量的衛(wèi)生保健費(fèi)用，并可能使資源轉(zhuǎn)向更有效的領(lǐng)域。綜上所述，在可能造成傷害的情況下，適當(dāng)減少含鈣磷結(jié)合劑的總劑量仍然是必要的，不應(yīng)當(dāng)否定醋酸鈣在臨床應(yīng)用的價(jià)值和長期安全性。
因此，結(jié)合《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》，對(duì)于合并低鈣血癥、PTH進(jìn)行性升高；或者接受西那卡塞治療期間出現(xiàn)低鈣血癥，伴或不伴PTH升高患者，建議首先使用含鈣的磷結(jié)合劑，并且在能使用含鈣磷結(jié)合劑的情況下，應(yīng)優(yōu)先使用醋酸鈣，降磷效果更優(yōu)。
1.Comparative Safety of PhosphateBinders Without Proven Efficacy—How Did We Get Here?JAMA InternalMedicine
2.Cardiovascular Outcomes ofCalcium-Free vs
Calcium-Based Phosphate Binders in Patients 65 Years or OlderWith End-stageRenal DiseaseRequiring Hemodialysis.JAMA Internal Medicine.
3.中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南.2019版