84504-69-8 / 馬來(lái)酸伊索拉定

【概述】

馬來(lái)酸伊索拉定[irsogladine maleate,2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪馬來(lái)酸鹽]，商品名:快舒龍(gaslon N),是由日本新藥株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)成功的一種新型氨基三嗪類(lèi)抗?jié)兯?1989年首次上市,能增強(qiáng)胃粘膜血流量,促進(jìn)潰瘍部位粘膜的再生,保護(hù)再生細(xì)胞免遭破壞和防止?jié)儾课话l(fā)生病變,具有療效好,劑量小,毒性低,不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。臨床表明其在治療胃炎、胃潰瘍、預(yù)防胃癌發(fā)生等方面具有獨(dú)特的療效。

【藥理作用】

在眾多胃粘膜保護(hù)劑中,它具有獨(dú)特的作用機(jī)制,即通過(guò)增加胃粘膜內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷含量,強(qiáng)化胃粘膜上皮細(xì)胞的聯(lián)結(jié),穩(wěn)定胃粘膜細(xì)胞而發(fā)揮細(xì)胞防御作用。同時(shí)它還能增加正常胃粘膜和潰瘍邊緣粘膜的血流量從而促進(jìn)粘膜的再生。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

健康成人口服本品4mg后從消化道迅速吸收,給藥后3.5h達(dá)峰值154ng/ml。血中消除半衰期約150h。連續(xù)給藥試驗(yàn)未見(jiàn)蓄積性異常。尿中代謝物以本品的間羥基化合物為主,其他尚有對(duì)羥基化合物及N-氧化物。這些代謝物的藥理作用、毒性與原藥相比未見(jiàn)顯著減弱。健康成人口服本品4mg,80h后,約給藥量的7%從尿中排泄,其中原藥約占20%。大鼠經(jīng)口給予14C本品,2h后組織內(nèi)放射濃度達(dá)峰值,以肝、腎、腎上腺及胃中濃度為高。96h內(nèi)平均尿中排泄29%,糞中63%。

【制備方法】

1.方法一

（1）2,5一二氯苯甲酸(3) 將2,5一二氯甲苯(16.1g,0.1mol)加至50%吡啶水溶液(200ml)中,于攪拌下,緩慢加入高錳酸鉀(31.6g,0.2mol),保持65~70℃反應(yīng)5h。濾除固體,回收稀吡啶。然后用稀鹽酸中和,析出沉淀,抽濾,水洗,干燥,得白色固體3。

（2）2,5一二氯芐腈(4) 取3(19.1g,0.1mol)、氨基磺酸(14.6g,0.16mol)和脲(9.3g,0.15mol),混合均勻,加熱至熔融,于攪拌下升溫至200℃,反應(yīng)2h。冷卻,加入熱水(100ml),繼續(xù)攪拌0.5h。過(guò)濾,水洗,干燥得黃色固休(13.6g)。以乙醇一水重結(jié)晶,得白色晶體4。

（3）伊索拉定(5) 取4(17.2g,0.1mol)、氰基胍(12.6g,0.15mol)、氫氧化鉀(6.6g,0.lmol)置反應(yīng)瓶中,加入乙二醇(200ml),加熱至(110℃),攪拌反應(yīng)5h。冷卻,加水(200ml),過(guò)濾,水洗,得淡黃色固體5(21.2g);以甲醇一水重結(jié)晶,得白色晶體5。

（4）馬來(lái)酸伊索拉定(1) 將5(12.8g,0.05mol)、馬來(lái)酸(5.8g,0.05mol)溶于二噁烷(300ml)中,加熱回流0.6h。冷卻,過(guò)濾,水洗,干燥得微黃色固體(17.2g),以無(wú)水乙醇重結(jié)晶,得白色晶體1。

圖1為馬來(lái)酸伊索拉定的合成路線1

2.方法二

（1）2,5-二氯苯乙酮(3)的制備 取對(duì)二氯苯14.7 g(0.1 mol)和無(wú)水三氯化鋁26.7 g(0.2 mol)加入反應(yīng)瓶中,室溫下滴加氯乙酰8.6 g(0.1 mol),加熱至150℃ ,攪拌反應(yīng)1 h,冷卻,傾入100 mL冰水中,分出有機(jī)層,水層用氯仿提取,有機(jī)層合并干燥。蒸去有機(jī)溶劑,剩余液減壓蒸餾,收集152～ 154℃/1.3 kPa餾分,得淺黃色油狀液體15.7 g。

（2）2,5-二氯苯甲酸(4)的制備 將氫氧化鈉40.0 g(0.1 mol)溶入200 mL水中,冷卻至0～ 5℃ ,滴加液溴32.0 g(0.1 mol),再滴加2,5-二氯苯乙酮18.9 g(0.1 mol),滴畢,室溫反應(yīng)2 h。分去溴仿層,水層用鹽酸調(diào)pH值至3,過(guò)濾,水洗,干燥得淺黃色固體,乙醇重結(jié)晶,得白色結(jié)晶14.9 g

（3）2,5-二氯芐腈(5)的制備 取2,5-二氯苯甲酸19.1 g(0.1 mol),對(duì)甲基苯磺酰胺34.2 g(0.2 mol)和五氯化磷20.9 g(0.1 mol)加入反應(yīng)瓶中,攪拌均勻后加熱至220℃反應(yīng)1 h。冷卻后,加入熱水100 mL,過(guò)濾,水洗,干燥得黃色固體,乙醇重結(jié)晶,得白色結(jié)晶14.8 g。

（4）伊索拉定(6)的制備 取2,5-二氯芐腈17.2 g(0.1 mol),氰基胍12.6 g(0.15 mol)和氫氧化鉀5.6 g(0.1 mol)加入反應(yīng)瓶中,加入羥丙基甲醚100 mL,加熱回流3 h,冷卻,傾入300 mL水中,過(guò)濾,水洗,干燥得淡黃色固體,乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶11.4 g。

（5）馬來(lái)酸伊索拉定(1)的合成將伊索拉定25.6 g(0.1 mol)和馬來(lái)酸11.6 g(0.1 mol)溶于羥丙基甲醚200 mL,加熱回流1 h,冷卻,過(guò)濾,水洗,干燥得淡黃色固體,乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶31.0 g。

圖2為馬來(lái)酸伊索拉定的合成路線2

3.方法三

（1）2,5-二氯苯腈(2) 將2,5-二氯苯胺(32.4 g,0.2 mol)懸浮于水(280 ml)及濃鹽酸(40 ml)中,于-5℃ ,滴加亞硝酸鈉(14 g)的水(40 ml)溶液,于5℃以下反應(yīng)1 h,濾去不溶物,以10%碳酸氫鈉(60 ml)中和得重氮鹽溶液備用。 另取氯化亞銅(50 g,0.5 mol)溶于水(70 ml)中,滴加氰化鈉(62 g)的水(120 ml)溶液,生成白色氰化銅懸浮物。加苯(200ml),冷卻至8℃加入上述制得的重氮鹽溶液,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h。分取苯層,水(100 ml× 2)洗,蒸干,得粗品(30 g),用乙醇重結(jié)晶得2。

（2）伊索拉定(3) 將2(37 g,0.22 mol)和雙氰胺(27 g,0.32 mol)溶于乙二醇單甲醚(154 ml)中,加入氫氧化鉀(2.7 g,0.048 mol),加熱回流5h。冷卻后攪拌下倒入水(760 ml)中,析出結(jié)晶,過(guò)濾,水洗至中性,干燥得粗品，粗品不需精制直接用于下步成鹽。

（3）馬來(lái)酸伊索拉定(1) 將3粗品(55 g,0.214 mol)和馬來(lái)酸(30 g,0.258 mol)溶于二烷(1000 ml)中,100℃加熱反應(yīng)1 h。放冷,析出沉淀,過(guò)濾,干燥,得粗品(81 g)。用30倍量95%乙醇(含0.5%馬來(lái)酸)重結(jié)晶,得1。

圖3為馬來(lái)酸伊索拉定的合成路線3

【臨床應(yīng)用】　

1.胃炎的治療 馬來(lái)酸伊索拉定在正常劑量下,對(duì)胃酸分泌無(wú)影響。因此非常適合胃炎的治療。用馬來(lái)酸伊索拉定治療慢性胃炎60例,qd,4mg/次,共服用8周,胃鏡檢查改善率為86.7%,而自我感覺(jué)癥狀顯著減輕或消失為84.5%。

2.胃潰瘍的治療 馬來(lái)酸伊索拉定是一種非常好的胃粘膜保護(hù)劑,具有良好的抗?jié)冃Ч?并廣泛應(yīng)用于臨床。

（1）胃酸分泌在正常范圍內(nèi)的胃潰瘍:單用馬來(lái)酸伊索拉定治療,胃潰瘍患者497例,qd,4mg/次,給藥8周,內(nèi)鏡檢治率為63%(311/497例),潰瘍縮用,使胃酸分泌減少。這樣更有利于馬來(lái)酸伊索拉定在低酸環(huán)境中增強(qiáng)粘膜防御機(jī)能,發(fā)揮胃粘膜保護(hù)作用。治療效果明顯優(yōu)于單劑量給藥。

（2）胃粘膜直接損傷引起的胃潰瘍:對(duì)于長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥,過(guò)度飲酒,暴飲暴食等因素導(dǎo)致的胃粘膜損傷引起的胃潰瘍,服用本品可達(dá)到治愈的目的。在乙酸燒傷模型用藥試驗(yàn)中,MN- 1695對(duì)已形成的胃粘膜損傷有明顯的治療效果,其療效呈現(xiàn)量效關(guān)系,說(shuō)明MN- 1695不僅是一種胃粘膜保護(hù)劑,也是一種胃粘膜修復(fù)劑。

3.預(yù)防胃癌的發(fā)生和抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng) 馬來(lái)酸伊索拉定新的作用機(jī)制預(yù)防胃癌的發(fā)生,抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。一般認(rèn)為此類(lèi)藥物必須與化學(xué)療法和放射療法并用,來(lái)控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng),但不認(rèn)為可用來(lái)當(dāng)作治療胃癌的第一線藥物。治療胃潰瘍時(shí),質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)與馬來(lái)酸伊索拉定聯(lián)合用藥,既可增強(qiáng)治療效果,又可防止奧美拉唑引起的副作用(如引起胃癌),具有較好的療效。

4.抗血管生成(Anti- angiogenesis)藥物 馬來(lái)酸伊索拉定是目前唯一具有抑制血管生成的藥物。目前此類(lèi)抗血管生成藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段。

【不良反應(yīng)】

該藥物的安全性高,毒性很小,臨床不良反應(yīng)率很低,且程度輕微,不妨礙治療。常見(jiàn)不良反應(yīng)為:有時(shí)出現(xiàn)便秘、惡心、嘔吐等癥狀。有時(shí)出現(xiàn)SGOT、SGPT、AL- T、LDH值輕度上升。偶發(fā)皮疹,應(yīng)暫停給藥。有時(shí)出現(xiàn)胸部壓迫感。

【主要參考資料】

[1]李紹順,翁菊云,楊瑾,彭柱倫.抗?jié)兯庱R來(lái)酸伊索拉定的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998(09):5-7.

[2]孟繁浩,王立升,趙鑫.抗?jié)兯庱R來(lái)酸伊索拉定的合成新方法[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2002(03):33-34.

[3]孫晉瑞 ,李曉英 ,胡軍.馬來(lái)酸伊索拉定的研究概況[J].山東醫(yī)藥工業(yè),2003(06):27-29.

[4]孟繁浩,王立升,王鶴東,陳印山.馬來(lái)酸伊索拉定的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1996(04):153-154.