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4'-三氟甲基聯(lián)苯-2-羧酸是一種4’-鹵烷基聯(lián)苯基-2-羧酸。4’-鹵烷基聯(lián)苯基-2-羧酸是一種重要的用于藥物的制造的中間體。具體而言，4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸本身是一種在名稱為聯(lián)苯利平下的已知的藥物活性成分。聯(lián)苯利平降低了血漿中的膽固醇含量以及甘油三酯的部分(Arteriosclerosis，1987，64，27-35)。因此4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸是一種用于治療心臟以及循環(huán)障礙的藥物。
使鄰苯二甲酸酐(14.8g，100mmol)懸浮在100ml的具有回流冷凝器的圓底燒瓶中的iPrOH(異丙醇)(50ml)中并且將其在沸騰下加熱6小時(shí)。將清澈的溶液冷卻到室溫之后，將其通過蒸發(fā)進(jìn)行濃縮并且將剩余的無色油狀殘余物在真空中干燥，在此過程中，它緩慢結(jié)晶出并且得到了作為一種無色固體的產(chǎn)品(20.8g，99％)。1H-NMR(600MHz，CDCl3) δ＝12.46(s，1H)，7.85(d，3J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，3J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，3J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，3J＝7.6Hz，1H)，5.24(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.32(d，3J＝6.7Hz，6H)ppm。 13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ＝172.6，167.5，133.7，132.0，130.4，129.6，129.5，128.5，69.5，21.3ppm。
將鄰苯二甲酸單異丙酯(10.4g，50.0mmol)溶解在250ml圓底燒瓶中的2-丙醇(20ml)中。在室溫下在30min的過程中緩慢滴加氫氧化鉀(3.30g，50.0mmol)在2-丙醇中的溶液。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物再攪拌半小時(shí)，然后除去溶劑并且將剩余的無色固體用甲基叔丁基醚(100ml)吸收。將懸浮液再攪拌15min，在此過程中沉淀出大量無色的固體，將其過濾出，用甲基叔丁基醚(3×50ml)洗滌并且在真空中干燥。得到了作為無色固體的鹽(9.82g，80％)。1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝7.64(d，3J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.36(t，3J＝7.5Hz，1H)，5.09(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.29(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。13C NMR(101MHz，D2O)δ＝176.6，169.9，141.0，132.3，129.2，128.8，128.8，127.4，70.8，21.3ppm。
將氯化銅(I)(5.94mg，0.06mmol)、1，10-菲咯啉(10.8mg，0.06mmol)、Pd(acac)2(乙酰丙酮鈀(II))(1.83mg，0.06mmol)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯基(John-Phos)(5.37mg，0.018mmol)以及鄰苯二甲酸單異丙酯鉀(493g，2.00mmol)稱量到20ml的頂部空間的小瓶中，在真空中干燥30min中并且用氮?dú)夥聪蛱畛?，并且加入一個(gè)新鮮脫氣的均三甲苯以及N-甲基吡咯烷酮的溶液(4.0ml，3∶1)以及4-氯三氟苯(361g，2.00mmol，2677μl)。將該有機(jī)反應(yīng)混合物在170℃攪拌16h。冷卻到室溫之后，將紅棕色溶液過濾并且用乙酸乙酯洗滌并且然后用含水HCl洗滌，再次用乙酸乙酯進(jìn)行萃取并且然后干燥。 將剩余的棕色油使用快速色譜法進(jìn)行純化(硅膠，正己烷/乙酸乙酯，9∶1)并且獲得了作為一種無色油的產(chǎn)物(409mg，66％)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，3J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，3J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，3J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.31(d，3J＝7.7Hz，1H)，5.01(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.04(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ＝167.4，145.4，140.9，131.3，131.1，130.3，129.9，129.3，129.1，128.8，127.7，125.1，124.7(q)，123.3，68.5，21.1ppm。
在室溫下，將在200g的N-甲基吡咯烷酮中的50.7g的4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸異丙酯(0.165mol)引入到0.5l的磺化燒杯中作為初始加料，該燒杯具有精密研磨的玻璃攪拌器以及回流冷凝器，并且將其與196g的20％濃度的氫氧化鉀溶液混合。將該反應(yīng)混合物在90℃至95℃下攪拌過夜。然后將其冷卻到室溫并且用300ml的20％濃度的鹽酸酸化到pH 1-2。將反應(yīng)懸浮液在攪拌3h之后冷卻到10℃。將沉淀濾出并且將過濾殘余物用大量的水洗滌。然后將濕的產(chǎn)物在真空干燥箱中在40℃并且在20毫巴下干燥過夜。這生成了作為一種無色固體的31.7g的4’-三氟甲基聯(lián)苯基-2-羧酸(0.119mol，72％)。
[1] [中國發(fā)明] CN201110066954.9 用于制備4''-鹵烷基聯(lián)苯基-2-羧酸的方法