84358-13-4 / 1-Boc-4-哌啶甲酸的制備方法和用途

背景及概述^[1]

1-Boc-4-哌啶甲酸是一種白色固體化合物，可由4-吡啶甲酸為原料，通過與Boc酸酐反應(yīng)制備得到。4-吡啶甲酸可用于4-哌啶乙酸甲酯。4-哌啶乙酸甲酯也是一種重要的哌啶類衍生物藥物中間體，主要應(yīng)用于合成多種神經(jīng)性疾病的藥物，例如驚厥、抗癲癇、鎮(zhèn)靜等。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

(1)將氯化鈀溶于去離子水中制得質(zhì)量濃度為5％的氯化鈀溶液；然后加入酒石酸繼續(xù)攪拌均勻，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升溫至60℃，攪拌混合1h，制得膠體；其中，所述氯化鈀、酒石酸、乙二醇的質(zhì)量比為3：0.1:0.5；

(2)將四氯化鈦和辛醚混合，然后加入十六胺攪拌均勻，加入到三口燒瓶中，升溫至150℃，惰性氣體氣氛下攪拌反應(yīng)20min，然后滴加二硫化碳，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，制得反應(yīng)液；其中，四氯化鈦、十六胺、二硫化碳的摩爾比為1:0.3：1；

(3)將步驟(2)制得的反應(yīng)液滴加到步驟(1)制得的膠體中，滴加完畢后，然后滴加氨水?dāng)嚢璩恋?0min，過濾，制得的沉淀采用去離子水洗滌，干燥，制得催化劑；其中，所述催化劑包括75％的納米鈀和25％的二硫化鈦；

(4)以4-吡啶甲酸為原料，以水為反應(yīng)溶劑，加入到反應(yīng)釜內(nèi)，然后加入上述制得的催化劑，混合均勻后預(yù)先通入氮?dú)?min，然后通入氫氣，升溫至80-95℃，反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，去除催化劑和水分，向液體中加入甲醇結(jié)晶，離心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化劑的質(zhì)量比1：0.003；

(5)將上述制得的4-哌啶甲酸溶于去離子水中，然后加入氫氧化鉀和乙醇，攪拌至固體溶解，制得反應(yīng)液；并將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至三口燒瓶內(nèi)，加入(Boc)O的乙醇溶液，滴加完畢后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻結(jié)晶，沉淀采用石油醚洗滌后干燥，制得1-Boc-4-哌啶甲酸。

報(bào)道二、

將4-吡啶甲酸(1 g, 7.74mmol)溶解在NaOH溶液（2 M,10mL）中，在冰浴條件下緩慢加入溶解了BOC酸酐(2.53g, 11.61mmol)的THF (10 mL)溶液，反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去THF，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5-6，然后用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥并過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，真空干燥后得到白色固體化合物1-Boc-4-哌啶甲酸(1.78g, 7.76mmol, 產(chǎn)率100%)。

報(bào)道三、

將異哌啶酸(5.51g，0.022mol)溶于二氯甲烷(110ml)中。向所得溶液中加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(7.31g，0.033mol)和碳酸鉀(K2CO3)(9.62g，0.67mol)，將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。通過加入水反應(yīng)完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(MgSO4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇，10/1)分離并純化所得殘余物，得到白色標(biāo)題化合物1-Boc-4-哌啶甲酸(7.36g，95.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.97(m,2H),2.88(br,2H),2.48(m,1H),1.88(m,2H),1.54(m,2H),1.44(s,9H)。

用途^[1]

1-Boc-4-哌啶甲酸可用于制備4-哌啶乙酸甲酯。制備方法如下：

(1)以1-Boc-4-哌啶甲酸為反應(yīng)原料，以四氫呋喃為溶劑，在硼氫化鈉的還原下，在-5～0℃下，加入有機(jī)碘，反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，常溫下滴加去離子水，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后過濾，濾液靜置分層，有機(jī)相除去溶劑制得的固體加入到水相中攪拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相采用無水硫酸銅干燥，蒸發(fā)除去乙酸乙酯，制得產(chǎn)物N-Boc-4哌啶甲醇；

(2)以二氯甲烷為反應(yīng)介質(zhì)，N-Boc-4哌啶甲醇和對甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反應(yīng)1h，制得白色固體，溶于二甲亞砜中，在四丁基溴化銨的作用下與氰化鈉在80℃下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束加入乙醇溶液，并滴加氫氧化鈉，繼續(xù)攪拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；

(3)以乙醇為反應(yīng)介質(zhì)，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亞砜在-3～-7℃反應(yīng)5h，制得4-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽，將其溶于去離子水中加入碳酸鉀，攪拌10h，采用二氯甲烷萃取，有機(jī)相采用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，制得目標(biāo)產(chǎn)物4-哌啶乙酸甲酯。產(chǎn)品收率為88.5％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201810625680.4 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201610667749.0 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病或腦腫瘤的化合物及其應(yīng)用

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201680008749.8 雜環(huán)化合物及包含其的藥物組合物