84249-14-9 / 2-氨基-4-溴吡啶的合成方法

背景及概述^[1]

2-氨基-4-溴吡啶，又名4-溴-2-氨基吡啶，由于分子中溴原子、氨基可以繼續(xù)生化引入其它官能團(tuán)，可以設(shè)計(jì)和合成很多新穎多樣的雜環(huán)化合物，因此，2-氨基-4-溴吡啶是一種應(yīng)用廣泛的醫(yī)藥中間體。

制備^[1]

CN201510652275.8提供一種新的2-氨基-4溴吡啶的合成方法，該方法原料成本低廉，收率高， 反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，三廢處理方便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

包括以下步驟：

(1)酯化反應(yīng)：4-溴吡啶鹽酸鹽酯化得到4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品；

(2)氨化反應(yīng)：4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品經(jīng)氨化得到4-溴吡啶-2-甲酰胺；

(3)霍夫曼降解反應(yīng)：4-溴吡啶-2-甲酰胺經(jīng)霍夫曼降解得到2-氨基-4-溴吡啶；

第一步：于20升三口瓶中加入丙酮酸乙酯，降溫至0度，機(jī)械攪拌下滴加雙氧水，滴加過(guò)程控制溫度0度以下，滴完放置待用；于200升反應(yīng)釜中加入二氯甲烷以及4-溴吡啶鹽酸鹽游離后的二氯甲烷溶液(如取5公斤4-溴吡啶鹽酸鹽，溶于30升水中，用碳酸氫鈉調(diào)PH至8，用50升二氯甲烷分三次萃取)，硫酸亞鐵和濃度為50wt％的硫酸水溶液，攪拌下降溫至零下10度，滴加之前20升反應(yīng) 瓶中制好的試劑，滴加過(guò)程溫度控制在零下10度到0度之間，滴完保溫?cái)嚢枰恍r(shí)，TCL檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)體系加入100升水中，充分?jǐn)嚢?0分鐘，分液，反復(fù)此操作，至水相無(wú)色，有機(jī)相濃縮，得到粗品8.5公斤，為棕紅色液體A，不需純化，直接用于下一步。

第二步：將8.5公斤A分批加入35升氨水中，甲烷攪拌過(guò)夜，離心，得到粗品用乙酸乙酯泡洗，離心，得到酰胺4.5公斤；

第三步：于50升反應(yīng)釜中加入水，氫氧化鈉，攪拌下降溫到0度，滴加溴素，滴完降 溫至零下10度，分批加入酰胺，加完保溫?cái)嚢枰粋€(gè)小時(shí)，然后加熱至80度反應(yīng)一個(gè)小時(shí)，TCL 檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，離心，得到粗品，用甲苯結(jié)晶，得到純品1.5公斤。

主要參考資料

[1] CN201510652275.8 2-氨基-4-溴吡啶的合成方法