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拉莫三嗪最重要的優(yōu)勢體現(xiàn)在雙相障礙的維持治療中，可顯著延長心境事件發(fā)作之間的時間間隔，尤其是新的抑郁發(fā)作。
使用拉莫三嗪期間發(fā)生皮疹的高危因素包括快速加量、超推薦劑量使用、聯(lián)用丙戊酸鹽。一旦發(fā)生皮疹，患者必須在24小時內就診評估。
今年，美國食品藥物管理局（FDA）針對拉莫三嗪發(fā)布新的安全警告，提示該藥可能引起罕見而嚴重的免疫疾病——噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（噬血細胞綜合征）。
拉莫三嗪（lamotrigine）最初被作為抗癲癇藥物研發(fā)，是因為該藥可以降低葉酸水平；當時人們還認為，降低葉酸水平可以治療癲癇活動。盡管現(xiàn)在已經知道，這一觀點是不正確的，但拉莫三嗪的確可以有效治療癲癇。如今，一般認為拉莫三嗪可通過多種機制減弱神經元活動，如阻斷鈉離子通道；該藥還可能抑制突觸谷氨酸的釋放。
早期研究中，使用拉莫三嗪的患者報告稱，自己的主觀幸福感增強，這也導致人們開始探索該藥作為精神科藥物的潛力。從神經精神學的角度出發(fā)，拉莫三嗪似乎可以抑制5-HT、DA及NE再攝取。
拉莫三嗪在整個消化道內持續(xù)被吸收，主要經葡萄糖醛酸化途徑代謝，速釋及緩釋劑型的半衰期均為24-30小時左右，腸溶緩釋劑型吸收更慢。緩釋劑型旨在實現(xiàn)每日單次服藥治療癲癇。與卡馬西平、苯妥英及苯巴比妥聯(lián)用時，拉莫三嗪的血藥濃度下降一半；與丙戊酸聯(lián)用時，丙戊酸血藥濃度下降約25%，拉莫三嗪血藥濃度升高一倍。上述藥物相互作用的機制尚未被完全闡明，一般認為與競爭肝葡萄糖醛酸化代謝有關。
拉莫三嗪最常見的副作用包括頭暈、視覺障礙、共濟失調、惡心或嘔吐、不嚴重的皮疹。生產廠家指出，單藥使用拉莫三嗪時，緩釋及速釋劑型最常見的不良反應相似，兩種劑型發(fā)生嚴重皮疹的風險通常也無顯著差異。相比于成年患者，嚴重皮疹（Stevens-Johnson綜合征，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀的藥物反應（DRESS）在兒童患者中更常見（0.3% vs. 1%）。上述嚴重不良事件的分界并不清晰，可能呈現(xiàn)一個譜系。
使用拉莫三嗪所致的絕大部分皮疹程度較輕，可表現(xiàn)為麻疹樣皮損、多形紅斑或蕁麻疹。遺憾的是，單純的麻疹樣皮損或蕁麻疹也可能是SJS、TEN及DRESS的早期表現(xiàn)。因此，一旦發(fā)生皮疹，患者必須在24小時內就診評估，如有可能，則尋求皮膚科的診治；除非確定皮疹并非使用拉莫三嗪的結果，否則均應立即停用拉莫三嗪。皮疹風險在拉莫三嗪治療最初6周內最高，但發(fā)生于其他時間的皮疹也有報告。升高皮疹風險的高危因素包括超過最高推薦劑量、滴定加量的速度快于用藥指導中的推薦速度、聯(lián)用丙戊酸鹽；然而，即使上述三個高危因素均不存在，患者也可能發(fā)生皮疹。
拉莫三嗪與無菌性腦膜炎相關，宮內暴露于拉莫三嗪也可能與新生兒唇裂/腭裂相關。美國食品藥物管理局（FDA）曾發(fā)布了一個存在爭議的安全警告，提示所有抗癲癇藥物可能升高自殺觀念及行為風險，包括拉莫三嗪；然而，確定這些風險所使用的方法可能存在問題。
過去的FDA妊娠期藥物安全性分級中，拉莫三嗪被劃分為C類藥物，嬰兒體內拉莫三嗪的血藥濃度可達母體的50%。慢性腎臟病患者使用拉莫三嗪時半衰期延長，可考慮減量；由于研究證據(jù)缺乏，嚴重腎衰竭患者應慎用拉莫三嗪。對于中重度肝功能不全者，同樣建議降低拉莫三嗪用量。
拉莫三嗪用于雙相障礙維持期治療的證據(jù)最強，用于該適應證時地位難以撼動。使用該藥的最主要的收益在于延長心境發(fā)作之間的時間間隔，相比于安慰劑延長1倍。在推遲新的抑郁發(fā)作方面，拉莫三嗪帶來的收益最為明顯。治療雙相障礙抑郁發(fā)作時，拉莫三嗪也擁有一定的證據(jù)，但有meta分析顯示，該藥治療急性抑郁癥狀療效有限。一項隨機安慰劑對照研究顯示，相比于聯(lián)用安慰劑，鋰鹽聯(lián)用拉莫三嗪可有效減輕抑郁癥狀。
德克薩斯藥物治療流程（TIMA）針對雙相I 型障礙的更新指出，若患者近期發(fā)作以抑郁為主，推薦使用拉莫三嗪作為維持治療的一線藥物，是否聯(lián)用抗躁狂藥物視復發(fā)性或嚴重躁狂存在與否而定。該指南同時推薦拉莫三嗪作為雙相I 型障礙急性抑郁發(fā)作的第一階段治療。針對急性躁狂，拉莫三嗪的療效尚未得到證明。
拉莫三嗪是一種很有吸引力的雙相障礙治療藥物：與其他很多精神藥物不同，拉莫三嗪對體重無顯著影響，而且不誘發(fā)躁狂。起始治療時，建議緩慢加量以降低皮疹的發(fā)生風險。未聯(lián)用酶誘導劑或丙戊酸鹽時，生產廠家建議第1、2周使用25mg/d，第3、4周使用50mg/d，第5周使用100mg/d，此后使用200mg/d。與丙戊酸鹽聯(lián)用時，生產廠家建議第1、2周隔天使用25mg/d，第3、4周使用25mg/d，第5周使用50mg/d，此后加量至100mg/d。若聯(lián)用酶誘導劑，則遵循另一套加量方案。
若由于安全性之外的原因停藥，建議在2周內逐漸減停拉莫三嗪。
2018年4月25日，F(xiàn)DA發(fā)布安全性警告，提示使用拉莫三嗪可能引發(fā)一種免疫疾病——噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（噬血細胞綜合征）。
該安全性警告基于1994年拉莫三嗪獲批上市后全球范圍內的8例確診及可疑病例。FDA認為，從時間進程及先后關系判斷，懷疑這些病例由拉莫三嗪引發(fā)是“合理的”。全部8名患者均需住院治療，其中1人死亡；5人滿足5條診斷標準，3人滿足4條診斷標準（被視為可疑病例）。所有患者均在開始使用拉莫三嗪后24天內發(fā)病，劑量從隔天25mg/d至250mg/d不等。
噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥是一種罕見而嚴重的疾病，與免疫系統(tǒng)過度激活有關；其潛在病理生理學機制為T細胞異?；罨瑢е录毎蜃哟罅亢铣煞置?，引發(fā)足以危及生命的炎癥。該病主要以家族性的形式存在，累及嬰兒及兒童；也有一些年齡稍大的兒童及成年人在沒有基因突變的情況下患病，其誘因很多，最常見的包括風濕性疾病、惡性腫瘤、Epstein-Barr病毒感染等。該病通常采用細胞毒性化療及免疫抑制治療。
噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥是一種綜合征性的疾病，由于診斷標準缺乏特異性，診斷常存在延遲。若無家族性的分子學突變，診斷噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥需滿足以下8個標準中的至少5個：發(fā)熱>38.5°C；脾腫大；至少兩系血細胞減少；高甘油三酯血癥或低纖維蛋白原血癥；骨髓、脾、淋巴結或肝的噬紅細胞現(xiàn)象（巨噬細胞吞噬紅細胞）；自然殺傷（NK）細胞活性低下或缺如；鐵蛋白>500 ng/ml；可溶性CD25水平升高?；颊叱３霈F(xiàn)器官功能異常，包括肝炎（或急性肝衰竭）、神經系統(tǒng)癥狀（癲癇發(fā)作或意識水平改變）、淋巴結病及凝血功能障礙等。急性呼吸衰竭常導致患者被快速轉入ICU。
非特異性的皮疹也可能出現(xiàn)；雖然總體較為少見，但在使用拉莫三嗪的背景下，也必須被列入鑒別診斷。因此，F(xiàn)DA建議，一旦使用拉莫三嗪的患者出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹，應停用拉莫三嗪，并接受醫(yī)學評估。
雙相障礙是一種嚴重的精神疾病，可導致社會心理功能的顯著損害，同時是自殺率最高的精神疾病之一。拉莫三嗪是雙相障礙重要的治療藥物，其角色在預防心境事件發(fā)作中最為重要。處方拉莫三嗪前，精神科醫(yī)師必須充分了解拉莫三嗪可能帶來的安全性問題，并在用藥前充分告知患者。
文獻索引：Mufson JM. Lamotrigine: Pharmacology, Clinical Utility, and New Safety Concerns. The American Journal of Psychiatry Residents’ Journal. December 2018
作者：Jeffrey M. Mufson