83881-52-1 / 鹽酸西替利嗪的制備方法

背景及概述^[1][2]

鹽酸西替利嗪（Cetirizinehydrochloride）的化學名為2-2-[4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽，其為第二代H1受體拮抗劑，具有選擇性阻斷組胺H1受體的特性，其選擇性比特非那丁高，起效比阿司咪唑快，選擇性高，作用強而持久，副作用小，是目前國際上最暢銷的抗過敏藥之一，臨床上主要用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼的過敏性疾病，包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎、非季節(jié)性痙攣性鼻炎、慢性蕁麻疹、枯草熱、眼睛瘙癢的結(jié)膜炎等，并可用于兒童。該產(chǎn)品由比利時UCB公司研制，于1987年首次在比利時上市，1996年獲得FDA批準，現(xiàn)已在包括中國在內(nèi)的幾十個國家銷售，產(chǎn)品前景廣闊。國內(nèi)外有關(guān)鹽酸西替利嗪的合成主要是以1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪為起始原料，國內(nèi)有關(guān)文獻亦報道了以4-氯二苯基溴甲烷和羥乙基哌嗪為原料合成鹽酸西替利嗪的方法。

制備^[2]

1）4-氯二苯甲酮的制備

向100mL三口反應(yīng)瓶中加入氯苯(13.51g，0.12mol)和無水氯化鋁(16.0g，0.12mol)，攪拌加熱至50～60℃，保溫1h后，滴加苯甲酰氯(14.06g，0.1mol)，約30min滴畢，升溫至100～110℃，保溫反應(yīng)7h，冷卻至室溫，倒入200mL冰酸水(200mL水+2～5mL鹽酸)中，攪拌30min后，靜置，抽濾，烘干得粉紅色固體產(chǎn)物19.76g，收率91.2%，熔點74～75℃(文獻值：74～76℃)。

2）4-氯二苯甲醇的制備

向250mL四口反應(yīng)瓶中加入無水甲醇100mL，4-氯二苯甲酮(21.66g，0.1mol)，攪拌冰浴下降至－5℃左右，分批加入硼氫化鈉(6.06g，0.16mol)，攪拌至內(nèi)溫穩(wěn)定，在室溫下攪拌3h，加入冰水200mL，攪拌10min，抽濾，得淡紅色固體，干燥得產(chǎn)物21.86g，收率94.9%，熔點58～60℃(文獻值：59～61℃)。

3）4-氯二苯氯甲烷的制備

向250mL四口反應(yīng)瓶中加入甲苯50mL，4-氯二苯甲醇(21.86g，0.1mol)，攪拌4-氯二苯甲醇溶解，體系呈紅色，加入2mL吡啶，滴加二氯亞砜(23.8g，0.2mol)，約30min滴畢，加熱至內(nèi)溫70℃，反應(yīng)約6h，TLC確定反應(yīng)終點，攪拌降至室溫，加入200mL水洗去未反應(yīng)完的二氯亞砜，分出有機層，用100mL飽和碳酸氫鈉溶液洗，然后再用100mL飽和食鹽水洗有機層至中性，分出有機層，加入適量的無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋干甲苯，得紅棕色液體22.52g，收率95.0%。

4）4-氯二苯基甲哌乙醇的制備

向250mL四口反應(yīng)瓶中加入DMF100mL，N-羥乙基哌嗪(0.3mol，39.1g)，碳酸鉀(27.6g，0.2mol)，碘化鉀(16.6g，0.1mol)，室溫攪拌下滴加4-氯二苯氯甲烷(23.71g，0.1mol)，30min滴畢，升溫至內(nèi)溫70℃，體系呈紅色，保溫反應(yīng)約6h，TLC確定反應(yīng)終點，攪拌冷卻至室溫，抽濾，加入到300mL水中洗去過量的N-羥乙基哌嗪，用甲苯100mL×2萃取，合并有機層，用質(zhì)量分數(shù)10%鹽酸提取，分出水層，用質(zhì)量分數(shù)10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=10～11，此時體系渾濁，有油狀液體析出，用甲苯50mL×2提取，合并甲苯層，適量無水硫酸鎂干燥，旋干甲苯，得紅色黏稠液體18.71g，收率56.5%。

5）鹽酸西替利嗪的合成

將25g4-氯雙苯基甲哌乙醇溶于40mLDMF中，室溫攪拌至溶解，加入10g氫氧化鉀，室溫攪拌1h，10℃下緩慢加入20g氯乙酸鈉，1h加畢，在室溫下保溫反應(yīng)6h，TLC確定反應(yīng)終點，加入125mL水稀釋反應(yīng)液，調(diào)節(jié)pH=8～10，用適量乙酸乙酯萃取，分液，水層用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=1～2；再用適量甲苯萃取，分液，水層用質(zhì)量分數(shù)10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=4～5；然后用適量二氯甲烷萃取，分出有機相，加入適量活性炭加熱回流脫色15min，過濾，濾液用適量無水硫酸鎂干燥，過濾后母液蒸餾去除二氯甲烷，加入適量鹽酸溶液旋干成鹽，用丁酮重結(jié)晶后，抽濾，真空干燥得白色固體產(chǎn)物29.32g，收率85.0%。

6）鹽酸西替利嗪的精制

取20g粗品溶于60mL純水，用質(zhì)量分數(shù)10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH≈11，析出白色固體，抽濾，濾餅溶于60mL純水，用質(zhì)量分數(shù)10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=8～9，體系呈紅色，用乙酸乙酯60mL×2萃取，水層用質(zhì)量分數(shù)10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=1～2，體系由紅色液體變渾濁又變?yōu)榧t色液體，用甲苯60mL×2萃取，水層用質(zhì)量分數(shù)10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=4～5，體系由紅色液體變渾濁，用二氯甲烷60mL×2萃取，水相澄清，分出有機相，加入適量無水硫酸鎂干燥，抽濾，加入2g活性炭加熱回流30min，抽濾，取濾液旋干，得到泡沫狀固體，加入40mL水+20mL鹽酸旋干成鹽，用丁酮溶解，靜置析晶，抽濾，60℃真空干燥箱干燥，收率70%。

藥理學^[3]

西替利嗪為一種具有多種抗過敏機制的哌嗪的衍生物，是羥嗪代謝產(chǎn)物，西替利嗪以其較獨特藥理的作用、顯著臨床的療效與較少副作用等優(yōu)點已經(jīng)成為第二代抗組胺藥中較為突出的藥物?，F(xiàn)有的臨床資料已證實，羥嗪的抗組胺作用主要的活性成分為西替利嗪，在口服羥嗪后約60%的羥嗪側(cè)鏈在氧化后會代謝成為西替利嗪，在給予單次劑量羥嗪25mg進行觀察，羥嗪在約2h達到血漿峰值的濃度，4h左右西替利嗪達到血漿峰值的濃度。

1）抗組胺作用

西替利嗪對于H1受體有高度選擇性，西替利嗪為羥嗪中的抗組胺作用最主要的成分，其具有高特異性阻斷H1受體，對于H1受體選擇性要優(yōu)于其他的臨床?？菇M胺藥物，因此認為西替利嗪具有較強抗組胺的作用。現(xiàn)有的臨床資料表示西替利嗪可以強力的拮抗由組胺所導(dǎo)致的支氣管痙攣，并有效的降低組胺導(dǎo)致的氣道的高反應(yīng)性，即可判定西替利嗪可以通過阻隔氣道內(nèi)H1受體來達到拮抗氣道的變應(yīng)性炎癥效應(yīng)。

2）抑制氣道內(nèi)的炎性細胞聚集與浸潤

以嗜酸性的細胞為主導(dǎo)的炎性細胞于氣道內(nèi)聚集與浸潤為氣道變應(yīng)性的炎癥中重要的特征。所以西替利嗪可以抑制氣道內(nèi)嗜酸細胞為主導(dǎo)的炎性細胞的聚集與浸潤，這對于過敏性哮喘抗炎性的治療與改善預(yù)后具有重要的意義。

3）抑制肥大性細胞脫顆粒的反應(yīng)

經(jīng)過動物實驗后表明，高濃度的西替利嗪可以有效抑制P物質(zhì)所誘發(fā)豚鼠腹膜的肥大細胞脫顆粒的反應(yīng)。在近年來臨床治療證實西替利嗪還具有抑制IgE誘導(dǎo)人嗜堿細胞脫顆粒的反應(yīng)，西替利嗪類似的色甘酸鈉肥大細胞膜的保護作用可能是其抗氣道變應(yīng)性的炎癥及防治哮喘的主要機制

4）抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)

現(xiàn)有的研究資料發(fā)現(xiàn)西替利嗪可以有效的抑制因變應(yīng)原誘發(fā)的IgE所介導(dǎo)的遲發(fā)性皮膚的過敏反應(yīng)。西替利嗪可以有效的抑制遲發(fā)性哮喘的反應(yīng)，給予哮喘患者口服較高的劑量西替利嗪（每日兩次，每次15mg），患者在口服1周后不但可以有效的阻斷因變應(yīng)原誘發(fā)速發(fā)相的哮喘反應(yīng)，并且可以積極的阻斷遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。

藥代動力學^[4]

西替利嗪的吸收不受進食影響。西替利嗪的溶液劑、膠囊和片劑的生物利用度相仿，個體間的吸收非常一致。

適應(yīng)證^[4]

季節(jié)性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎及過敏引起的瘙癢和蕁麻疹引起的對癥治療。

禁忌證^[4]

禁用于對本品的任何成分過敏者。禁用于嚴重腎功能損害的患者(肌酐清除率小于10ml/min)。

不良反應(yīng)^[4]

偶有報告患者有輕微和短暫的不良反應(yīng)。如頭痛、頭暈、嗜睡、激動不安、口干、腸胃不適。在測定精神運動功能的客觀實驗中，本品的鎮(zhèn)靜作用和安慰劑相似。罕有報道過敏反應(yīng)。

注意事項^[4]

(1)在治療劑量下，本品不會強化酒精作用(血液酒精濃度0.9g/L)，但是必須小心。

(2)可能影響人的機敏性和反應(yīng)時間，服用藥物后請勿駕駛或操作機械。

(3)孕婦及哺乳期婦女用藥：不應(yīng)給懷孕頭3個月的孕婦服用。同樣也不應(yīng)給授乳婦女使用。

藥物相互作用^[4]

至今尚無與其他藥物相互作用的資料，但如果服用鎮(zhèn)靜劑(安眠藥)或茶堿時要小心。

用法用量^[4]

推薦成年人和2歲以上兒童使用。

(1)成年人：在大多數(shù)情況下，推薦劑量為每日10mg，一次口服。

由于癥狀通常在晚間出現(xiàn)而服藥，故建議可在晚餐期間用少量液體送服此藥。

若患者對不良反應(yīng)較為敏感，可每日早晚各服1次，每次5mg。

(2)兒童

6～12歲的兒童，每日1次10mg或每次5mg，每日2次。

2～6歲的兒童，每日1次5mg或每次2.5mg，每日2次。

1～2歲的兒童，建議1～2歲的兒童服用滴劑，早上和晚上各服用0.25ml(2.5mg，約5滴)。

1歲以下的兒童，如需使用，請服用滴劑產(chǎn)品，謹遵醫(yī)囑。

(3)老年患者：腎功能正常的老年患者，參照成人推薦劑量。

(4)腎功能損害的患者：中度至重度腎功能損害患者，給藥間隔應(yīng)根據(jù)腎功能個體化。對于腎功能損害的兒童患者，劑量的調(diào)整還需要考慮兒童的肌酐清除率和體重。

(5)肝功能損害患者：腎功能正常的患者，無需調(diào)整給藥劑量。

制劑規(guī)格^[4]

片劑：10mg。滴劑：20ml∶0.2g；5ml∶50mg。糖漿劑：120ml∶0.12g。

主要參考資料

[1] 鹽酸西替利嗪的合成工藝綜述

[2] 鹽酸西替利嗪的合成工藝改進

[3] 淺析西替利嗪的藥理作用及臨床應(yīng)用

[4] 江蘇省基本藥物增補藥物處方集