82413-20-5/屈洛昔芬的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2][3]

雌激素受體拮抗劑中逆轉(zhuǎn)作用較強(qiáng)的藥物為他莫昔芬（TAM）研究證實(shí)，TAM 可以與P-gp 結(jié)合，抑制其功能。但是，由于TAM 可以引起明顯的雌激素樣效應(yīng)和肝功能損害等不良反應(yīng)，難以在體內(nèi)達(dá)到理想的逆轉(zhuǎn)濃度。

屈洛昔芬為第2代雌激素受體拮抗劑，屈洛昔芬在體內(nèi)毒副反應(yīng)較小，屈洛昔芬是一個(gè)雌激素激動(dòng)/拮抗的內(nèi)分泌治療新藥，它在化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)上和三苯氧胺（他莫昔芬，TAM）非常相似。此藥可使晚期乳腺癌的內(nèi)分泌療效有一定的提高；它對(duì)骨骼具有雌激素樣作用，而對(duì)子宮內(nèi)膜和乳腺無(wú)刺激作用，可使其成為防治骨質(zhì)疏松的理想制劑。屈洛昔芬由Roos等人于1983 年開(kāi)始篩選并進(jìn)入臨床前研究。屈洛昔芬對(duì)MCF7 /ADR 和K562 /A 02 均有較強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)作用，為了進(jìn)一步明確屈洛昔芬的逆轉(zhuǎn)強(qiáng)度，我們與TAM 的逆轉(zhuǎn)作用進(jìn)行了同步比較。

研究結(jié)果證實(shí)，屈洛昔芬和TAM均能夠明顯逆轉(zhuǎn)K562 /A02的MDR，可以使K 562 /A02 對(duì)ADR 的敏感性顯著提高。濃度高低明顯影響逆轉(zhuǎn)效果，即呈濃度依賴性。在相同濃度時(shí)，屈洛昔芬和TAM 的逆轉(zhuǎn)倍數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。迄今，在對(duì)腫瘤細(xì)胞MDR 機(jī)制的研究中證實(shí)，MDR1 /P-gp的過(guò)度表達(dá)是最主要的因素之一，其他逆轉(zhuǎn)劑有抑制MDR1 /P-gp 表達(dá)的作用。研究結(jié)果表明，屈洛昔芬和TAM對(duì)K562 /A02的MDR1 /P-gp表達(dá)有明顯抑制作用，mRNA和蛋白表達(dá)的變化呈一致性，在處理第5 天表達(dá)明顯降低，P-gp表達(dá)接近轉(zhuǎn)為陰性。

【理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)】^[1]

屈洛昔芬化學(xué)名為E-1-〔4' -(2-二甲胺乙氧基)苯基〕-1-(3' -苯酚基)-2-苯基-1-丁烯。分子式為C26H29NO2 。屈洛昔芬為無(wú)色透明粉劑，熔點(diǎn)(乙酸鹽)為140 ℃，pH 值(溶于1 %甲醇溶液中)為4~6 。不溶于氯仿，微溶于水和乙醇，少量于甲醇。臨床試驗(yàn)所用制劑為屈洛昔芬枸櫞酸鹽，其薄膜封裝片劑在室溫(15~25 ℃)可貯藏4年。

【藥理作用】^[1]

1. 屈洛昔芬對(duì)雌激素受體的親和力

屈洛昔芬及它的主要氧化代謝產(chǎn)物氮-脫甲基-屈洛昔芬對(duì)雌激素受體(ER)陽(yáng)性的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株的親和力比TAM至少高10倍；對(duì)ER-陽(yáng)性的人乳腺癌標(biāo)本的親和力較TAM高60倍。屈洛昔芬取代ER上的17β-雌二醇的IC50約為0 .01 μmol/L ，而屈洛昔芬在人體的血濃度約為0 .1~0 .4 μmol/L 。因而其抗雌激素作用足以保證乳腺癌患者的治療。此外，給幼大鼠口服屈洛昔芬和TAM，屈洛昔芬使幼大鼠子宮重量增加的作用明顯低于TAM，即屈洛昔芬的雌激素樣作用低于TAM 。

2. 體外試驗(yàn)屈洛昔芬人腫瘤細(xì)胞的影響　

在約0 .05~5 μmol/L 的濃度范圍內(nèi)，屈洛昔芬抑制ER-陽(yáng)性的乳癌細(xì)胞（MCF-7，MCF-7M1，ZR-75 和T-47D）的生長(zhǎng)比TAM 更有效。因而在0 .1 μmol/ L 即二藥在人血清的濃度水平，屈洛昔芬對(duì)癌細(xì)胞的抑制明顯高于TAM 。只有當(dāng)藥物濃度超過(guò)1 μmol/L 時(shí)，ER-陰性的MDAMB-231 細(xì)胞株的生長(zhǎng)才受抑制。因而屈洛昔芬和TAM 主要通過(guò)ER 的效應(yīng)機(jī)制而起作用。屈洛昔芬生長(zhǎng)抑制的IC₅₀值約為0 .05 μmol/L，TAM 和toremifene(托瑞米芬，抗雌激素藥)的濃度較此高20 倍方能達(dá)到同樣效果。0.1μmol/L 的屈洛昔芬作用2 h 可完全抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，0.5μmol/L 的屈洛昔芬作用1 h 就可達(dá)到最大的生長(zhǎng)抑制效果，其作用明顯大于TAM ，而作用時(shí)間短于TAM。屈洛昔芬與TAM 一樣特異地作用于細(xì)胞周期的G1期，與細(xì)胞毒化療藥物完不同。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β ，屬于生長(zhǎng)因子的多肽族）可抑制ER-陽(yáng)性人乳癌細(xì)胞株MCF-7和ER-陰性細(xì)胞MDA-MB

-231 細(xì)胞的生長(zhǎng)。屈洛昔芬、TAM 和糖皮質(zhì)激素均可強(qiáng)烈刺激MCF-7 細(xì)胞分泌TGF-β 。同濃度的屈洛昔芬比TAM 和toremifene 的誘導(dǎo)分泌作用更明顯。胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-I)可刺激乳癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，屈洛昔芬與TAM 可抑制IGF-I 對(duì)癌細(xì)胞的刺激生長(zhǎng)作用，并且具有濃度依賴性。屈洛昔芬比TAM 作用更強(qiáng)。雌激素對(duì)乳癌細(xì)胞的刺激可增加原癌基因c-myc 的表達(dá)水平。在雌二醇作用前，1 μmol/L 的屈洛昔芬預(yù)處理30 min，c-myc的mRNA 即劇烈下降。而1 μmol/L 的TAM無(wú)此作用。0 .03~1 μmol/L 的屈洛昔芬可抑制ER-陽(yáng)性MCF-7 人乳癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，而同濃度的TAM 與toremifene 無(wú)此作用。

3. 對(duì)動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)的影響

實(shí)驗(yàn)證明屈洛昔芬可比TAM 更有效地抑制Fisher 334 大鼠R3230AC 和13762 乳腺癌（雌激素依賴生長(zhǎng)）以及DMBA（二甲苯蒽）誘導(dǎo)的SD 大鼠乳腺腫瘤（嚴(yán)格的卵巢依賴性生長(zhǎng)）的生長(zhǎng)。屈洛昔芬還可抑制裸鼠的移植人乳癌T61（高ER 含量）的生長(zhǎng)。

4. 屈洛昔芬對(duì)卵巢切除后大鼠骨轉(zhuǎn)化和骨丟失的保護(hù)作用大鼠卵巢切除引起的雌激素缺乏和骨轉(zhuǎn)化增加而導(dǎo)致類(lèi)似于絕經(jīng)后婦女觀察到的小梁骨丟失。用年幼和年長(zhǎng)2 種卵巢切除（ovariectomized ，OVX）的大鼠，已評(píng)價(jià)了屈洛昔芬抑制雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨丟失的效果。實(shí)驗(yàn)表明，不同劑量(1~20 mg/(kg ·d))的屈洛昔芬與雌二醇(E2)30 μg/(kg·d)均可阻止生長(zhǎng)期OVX 大鼠(術(shù)后8 周)的股骨遠(yuǎn)端干骺端密度降低以及近側(cè)脛骨干骺端、股骨頸和腰椎小梁骨質(zhì)含量下降和骨轉(zhuǎn)化率的增加。此外，實(shí)驗(yàn)中觀察到屈洛昔芬≥1 mg/(kg ·d)與E2 30 μg/(kg·d)均可降低生長(zhǎng)期OVX 大鼠的血清總膽固醇；屈洛昔芬還可降低年長(zhǎng)OVX 大鼠的血清總膽固醇。與E2 不同，屈洛昔芬不刺激生長(zhǎng)期和年長(zhǎng)的OVX 大鼠的子宮肥大。屈洛昔芬與E2 可使OVX 大鼠體脂下降而致體重減少。屈洛昔芬與E2 可有效且劑量依賴性地減少TRAP(+)MNC（抗酒石酸酸性磷酸酶陽(yáng)性多核細(xì)胞，即破骨細(xì)胞）的數(shù)量。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[1]

屈洛昔芬口服給藥溶解迅速(Tmax =1 h)，幾乎完全(>80 %)吸收。劑量為10 mg/kg 時(shí)原形屈洛昔芬平均血藥濃度為0 .13 μmol/ L(對(duì)乳癌細(xì)胞有作用)。藥物分布于以下主要器官：肺>肝>腎上腺>脾>腎>脂肪>心臟>卵巢>乳房組織，血細(xì)胞及血漿濃度相對(duì)較低。總屈洛昔芬相關(guān)物質(zhì)大部分以原形對(duì)組織和靶部位起作用。

在動(dòng)物體內(nèi)，屈洛昔芬經(jīng)過(guò)廣泛的I相和II相代謝，I相代謝過(guò)程通過(guò)N-去甲基和芳香烴羥化而發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。通過(guò)酚羥化連接葡萄糖醛酸的代謝結(jié)合(II相)而失活是所有試驗(yàn)動(dòng)物的主要代謝途徑。而葡萄糖醛酸化代謝物的膽汁排泄顯然是動(dòng)物（大便>85 %，尿<2 %）和婦女的主要代謝途徑。屈洛昔芬及其代謝產(chǎn)物的血漿t 1/ 2為5~23 h ，故清除迅速。氧化代謝在小鼠和狨身上占優(yōu)勢(shì)。

【不良反應(yīng)】^[1]

臨床研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為潮熱（占病例的33 %），此外還有高鈣血癥、陰道出血、頭痛、WBC 減少、肌肉痙攣、鼻炎、腹痛、γ-GT 升高、高膽固醇血癥、高脂血癥、低鈉血癥、高鉀血癥、低鉀血癥、BUN 升高及總膽紅質(zhì)升高。總的來(lái)說(shuō)副作用輕微，多數(shù)副作用發(fā)生率低。

【注意事項(xiàng)】^[1]

在屈洛昔芬治療過(guò)程中，由于存在潛在的降效作用，不應(yīng)同時(shí)應(yīng)用其他激素，尤其是生育控制藥。在懷孕及哺乳期嚴(yán)禁使用屈洛昔芬。絕經(jīng)前婦女，應(yīng)采用非激素避孕措施。另?yè)?jù)報(bào)道TAM可能影響抗凝劑（華法林）的清除，因而在使用TAM 或屈洛昔芬時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查血凝參數(shù)。

【主要參考資料】

[1] 張弘綱, 孫燕. 屈洛昔芬研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志, 1998, 7(4): 269-273.

[2] 李杰, 郭偉劍, 夏鵬, 等. 屈洛昔芬與他莫昔芬對(duì) K562/A02 耐藥性影響的比較[J]. 腫瘤防治雜志, 2005, 12(1): 41-44.

[3] 李杰, 郭偉劍, 夏鵬, 等. 屈洛息芬逆轉(zhuǎn)人乳腺癌耐藥細(xì)胞株MCF 7 /ADR多藥耐藥性的研究[ J]. 腫瘤防治雜志, 2003, 10(1):47 - 50.