823-54-1 / 3-溴-4-氯苯胺的制備

背景及概述^[1]

3-溴-4-氯苯胺可作為醫(yī)藥合成中間體，如可用于制備維莫地尼(Vismodegib)，商品名為Erivedge，化學(xué)名為2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺?；?苯甲酰胺，是由Curis、Genentech和Evotec合作研發(fā)，于2012年1月30號通過美國食品與藥物管理局(FDA)上市審批，作為Hedgehog通路小分子靶向抑制劑用于基底細(xì)胞癌的治療。維莫地尼能夠有效抑制Hedgehog通路的Smoothened癌蛋白，并具有良好的溶解度、游離率及臨床效果。

制備^[1]

3-溴4-氯苯胺制備如下：

1）在3L的三口瓶中加入對氯硝基苯(157.5g，1mol)，加入2L硫酸水溶液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％)溶解，并加熱至80℃溶解，待固體溶解完全，再向上述反應(yīng)液中慢慢加入1.5mol的溴代試劑(溴素或溴酸鉀)，加畢保溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液冷卻，并慢慢倒入10kg的碎冰中，攪拌有大量固體析出，過濾，濾餅用大量水洗，烘干，得到中間體2，黃色固體217.5g，收率：92％。

2）在3L的三口瓶中加入步驟1）得到的中間體2(217.5g，0.92mol)，加入1300ml乙醇和還原鐵粉(103g，1.84mol)，并緩慢加熱至78℃回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液冷卻，過濾，濃縮，得到3-溴4-氯苯胺黃色固體180.5g，收率：95％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm):7.16(1H，d，J＝8.5)，6.92，(1H，d，J＝2.65)，6.54(1H，dd，J＝8.5，2.62)，3.71(2H，br.s)。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201410669854.9一種工業(yè)化合成維莫地尼的方法