82186-77-4 / 抗瘧新藥苯芴醇的合成新工藝

背景

本發(fā)明涉及一種治療抗氯喹惡性瘧疾新藥苯芴醇（α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-9-對氯苯亞甲基-4-芴甲醇）化合物的合成新路線。屬于醫(yī)藥衛(wèi)生制造工藝。

迄至目前，國內(nèi)外已有同類技術(shù)中，尚無與本發(fā)明相同或相似的五步反應(yīng)合成新工藝的報(bào)道，只有苯芴醇中間體Ⅳ、Ⅴ合成的文獻(xiàn)記載（1.2.3）。如1974年Atkinson等制備苯芴醇中間體Ⅳ是從鄰氨基苯甲酸（Ⅰ）開始，經(jīng)過化合物2、3、4、5、6、7、8，共需8個(gè)步驟的反應(yīng)才能完成。其反應(yīng)方程式如下：

根據(jù)上述反應(yīng)方程式，已有苯芴醇中間體（Ⅳ）的合成流程中，尚需增加制備重氮甲烷（CH2N2）和二氯胺T兩個(gè)合成步驟。因此，完成苯芴醇的生產(chǎn)，共需10～12個(gè)步驟的反應(yīng)路線。

本發(fā)明所提供的苯芴醇合成新工藝的技術(shù)特征是：1.技術(shù)方案新、工藝流程短。本發(fā)明的5步反應(yīng)與已有技術(shù)的根本區(qū)別在于本發(fā)明技術(shù)方案上的創(chuàng)新和工藝流程短，從選用工業(yè)芴（Ⅰ）開始，經(jīng)氯化反應(yīng)制取2，7-二氯芴（Ⅱ），Ⅱ與氯乙酰氯進(jìn)行付氏反應(yīng)制取2·7-二氯芴-4-氯乙酮（Ⅲ），Ⅲ與硼氫化鉀反應(yīng)制取2·7-二氯芴-4-環(huán)氧乙烷（Ⅳ），Ⅳ與二正丁胺反應(yīng)制取α-（二正丁氨甲基）-2·7-二氯-4-芴甲醇（Ⅴ），Ⅴ與對氯苯甲醛縮合，獲得終產(chǎn)物苯芴醇。其反應(yīng)路線如下：

按照反應(yīng)方程式，本發(fā)明提供的苯芴醇5步合成新工藝，中間體（Ⅳ）的合成只需3步反應(yīng)（已有技術(shù)需8步反應(yīng)）。獲得終產(chǎn)物苯芴醇，總共不超過5個(gè)反應(yīng)步驟（已有技術(shù)需10～12個(gè)反應(yīng)步驟），從而縮短了工藝流程，節(jié)省原材料和時(shí)間。

按照反應(yīng)方程式，由于本發(fā)明的5步反應(yīng)技術(shù)方案上的創(chuàng)新，完全廢棄了容易造成公害的重氮甲烷和二氯胺T兩步反應(yīng)。已有技術(shù)方案，合成苯芴醇中間體（Ⅳ），需要制備重氮甲烷，為了制備重氮甲烷，必須制備N-亞硝基-N-甲基脲。該化合物和重氮甲烷均有較大的毒性，屬于強(qiáng)致癌物質(zhì)，而且易燃易爆，極不安全。采用本發(fā)明的合成工藝生產(chǎn)苯芴醇，可使有害的生產(chǎn)環(huán)境條件相應(yīng)改善，減少了因三廢造成的環(huán)境污染。

2.總產(chǎn)率高于已有技術(shù)方案。采用已有技術(shù)合成苯芴醇，其總產(chǎn)率為9%±，本發(fā)明提供的合成工藝，其總產(chǎn)率為15%±，高于已有技術(shù)66%。

3.用本發(fā)明的合成工藝生產(chǎn)的苯芴醇，臨床療效高。在用于海南云南等省576例抗氯喹惡性瘧疾病人治療中，其臨床有效率100%，治癒率為96%以上，為氯喹（治癒率30%）的3.2倍。

合成方法

按照5步合成路線，給出抗瘧新藥苯芴醇合成新工藝的實(shí)施例如下。

2，7-二氯芴（Ⅱ）的合成（氯化反應(yīng)）。

將工業(yè)冰醋酸1200ml、水40ml、芴120g以及三氯化鐵7.2g，依次加入容量為2立升的三口瓶中，稱重，機(jī)械攪拌。在置水浴中加溫的同時(shí)安裝回流冷凝管。待溫度達(dá)35℃時(shí)，從玻璃導(dǎo)管通入氯氣，溫度保持在37～41℃，直至增重100～110g時(shí)停止通氣。在40℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后調(diào)溫至90℃以上，攪拌片刻，倒入燒杯中，待冷卻至室溫時(shí)，將析出的大量片狀結(jié)晶進(jìn)行過濾、水洗，用1500ml工業(yè)用乙醇四流1小時(shí)，自然冷卻，濾集產(chǎn)品61～73g。熔點(diǎn)為120～127℃（熔距3～4℃）。2，7-二氯芴的產(chǎn)率為36.1～43.0%。