82034-46-6 / 氯替潑諾的的提純方法及藥理作用

背景及概述^[1][2]

氯替潑諾(Loteprednol etabonate)是由Pharmos Corp.公司開發(fā)的一種新型皮質(zhì)激素甾體類抗炎藥物，其化學(xué)名為17α?〔(乙氧甲?；?氧基〕?11β?羥基?3?氧代雄甾?1，4?二烯?17β?羧酸氯甲基酯。FDA于1997年批準(zhǔn)在美國首次上市，2000年又在英國上市。本品是新型藥物?軟藥(soft drug)的典型代表，被稱為軟藥皮質(zhì)激素甾體藥物，具有抗眼角膜炎、各種眼內(nèi)炎癥和抗過敏作用，其全身毒性小的特點(diǎn)已被藥理學(xué)研究證實(shí)，有很好的發(fā)展前景，和妥布霉素的復(fù)方制劑也已上市，國內(nèi)對該藥的研究也逐漸深入。

制備^[1]

其合成路線如下：

提純方法^[1]

CN201010260874.2提供一種簡單、收率高、產(chǎn)品純度好的氯替潑諾提純方法。采用丙酮、正己烷和四氫呋喃混合溶劑進(jìn)行精制研究，發(fā)現(xiàn)氯替潑諾的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)超標(biāo)，難于滿足藥用的需要，而且收率較低，通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)用有機(jī)醇類代替丙酮或者四氫呋喃和正己烷混合溶劑對氯替潑諾進(jìn)行精制，不但收率高，而且產(chǎn)品純度好，更適合工業(yè)化生產(chǎn)需要。舉例如下：

取氯替潑諾粗品50克，加入到1000毫升的四頸圓底燒瓶中，加入無水乙醇500毫升，加熱回流，內(nèi)溫78.5℃，攪拌溶解后，稍降溫，加入活性碳25克，繼續(xù)攪拌10分鐘，熱濾，濾液自然冷卻到室溫，自然結(jié)晶，密閉放置48小時后，抽濾，少量乙醇洗滌，50℃真空干燥，得到氯替潑諾精品43克，收率為86％，用HPLC檢測，含量為99.6％，有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)峰的含量都在0.1％以下。

藥理作用^[2]

本品未在人體進(jìn)行相應(yīng)研究，因此孕婦慎用。目前尚未知道眼睛局部用皮質(zhì)類固醇是否會導(dǎo)致充分的全身吸收以至在母乳中產(chǎn)生的可檢測的量。全身用藥的類固醇可以出現(xiàn)在母乳中，并能抑制生長，影響內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生或者產(chǎn)生其它不利的影響。因此哺乳期女性慎用本品。

藥代動力學(xué)^[2]

在健康志愿者身上進(jìn)行的生物利用度研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有的抽樣時間點(diǎn)上，氯替潑諾氯替潑諾最初的沒有活性的代謝產(chǎn)物的血漿水平都低于定量檢測限（1ng/ml）。這個結(jié)果是通過以下用法得到的：用0.5%的氯替潑諾在每只眼中滴一滴，每天八次持續(xù)2天或每天4次持續(xù)42天。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

1.當(dāng)使用皮質(zhì)類固醇可以安全的減輕水腫和炎癥的情況下，本品可以適用于治療眼瞼和球結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前節(jié)的炎癥等對皮質(zhì)類固醇敏感性的炎癥。（例如季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎、紅斑痤瘡性角膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、特異反應(yīng)性角結(jié)膜炎等）。

2.本品也適用于治療各種眼部手術(shù)后的術(shù)后炎癥。

不良反應(yīng)^[2]

1.局部癥狀可能會引起視神經(jīng)損傷后的眼內(nèi)壓增高、視力和視野的缺損、后囊下白內(nèi)障的形成，包括單純皰疹病毒在內(nèi)的病原體引起的繼發(fā)眼部感染，以及角膜或者鞏膜變薄部位的眼球穿孔。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有少數(shù)（5%～15%）使用本品治療的患者有視力異常/視力模糊，滴注時產(chǎn)生燒灼感、球結(jié)膜水腫、分泌物、干眼、溢淚、異物感、瘙癢、刺痛和畏光。極少數(shù)（5%以下）病例出現(xiàn)結(jié)膜炎、角膜異常、眼瞼發(fā)紅、角膜結(jié)膜炎、眼部刺激/疼痛/不適、巨乳頭性結(jié)膜炎和葡萄膜炎。其中某些癥狀與臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥相似。

2.一般癥狀少數(shù)（15%以下）的患者身上出現(xiàn)頭痛、鼻炎、咽炎等癥狀。 3.眼內(nèi)壓升高的癥狀采用對照、隨機(jī)的研究結(jié)果統(tǒng)計顯示，經(jīng)過28天或更長時間治療，使用本品的患者中眼內(nèi)壓顯著升高（≥10mmHg）的有2%（15/901），使用1%潑尼松龍的患者中有7%（11/164），使用安慰劑的患者中有0.5%（3/583）。

禁忌^[2]

1.本品同其它的眼部皮質(zhì)類固醇一樣，禁用于大多數(shù)角膜和結(jié)膜的病毒性疾病，包括上皮單純皰疹病毒性角膜炎（樹枝狀角膜炎）、牛痘、水痘以及在眼部支原體感染和眼部的真菌性疾病。

2.對本品中含有的任何成份和其它的皮質(zhì)類固醇過敏者禁用。

注意事項^[2]

嚴(yán)重腎損害者慎用。駕駛員和從事緊張工作者慎用；治療中若有不適如低血糖，發(fā)熱，皮疹，惡心等或用藥過程中懷孕應(yīng)從速就醫(yī)。

主要參考資料

[1] CN201010260874.2 一種氯替潑諾的提純方法

[2] 氯替潑諾混懸滴眼液說明書