81732-46-9 / 鹽酸班布特羅的制備方法

【概述】

鹽酸班布特羅(BambuterolHydroochloride)其化學名為(R,S)-1-[雙-3′,5′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-特丁氨基乙醇鹽酸鹽,英文名為(R,S)-1-[bis-3′,5′-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-phenyl]-2-N-t-butylaminoethamolhy-drochloride,是治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的主要藥物之一,并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效。其作為支氣管解痙抗哮喘藥具有作用時間長,且副作用非常微弱,對心臟和消化系統(tǒng)沒有明顯的影響。

【理化性質(zhì)】

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭、味苦。 本品在水或甲醇中易溶，在乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙酸乙酯或丙酮中幾乎不溶。

【作用機制】

鹽酸班布特羅是腎上腺素β2受體激動劑硫酸特布他林的前體藥物,與肺有很強的親和力。在體內(nèi)通過膽堿脂酶水解和細胞色素P450的氧化代謝,生成有解痙性能的硫酸特布他林。由于鹽酸班布特羅及其中間代謝產(chǎn)物單氨基甲酸酯兩者均有可逆性抑制血漿膽堿酯酶作用,可以使該酶活性暫時性下降。因此,鹽酸班布特羅在某種程度上具有自身調(diào)節(jié)體內(nèi)水解作用,所謂”內(nèi)儲備效應”。這種特有的緩慢而可控制的代謝特點,使其作用維持24h。。鹽酸班布特羅在慢性持續(xù)性哮喘和夜間哮喘的治療已經(jīng)得到證實。呼吸道起始于鼻腔,終止于肺泡,從解剖結構和生理功能上均呈連續(xù)性,由此應注重對呼吸道疾病診斷和治療的整體性。變態(tài)反應性炎癥可累及鼻竇、鼻腔、氣管、支氣管,造成氣道高反應性,釀成鼻竇炎、氣管炎、支氣管炎、CVA或哮喘。因此,慢性咳嗽患兒中很大部分是CVA或慢性支氣管炎,一定程度上存在著氣道炎癥及氣道高反應性。

【藥代動力學】

特布他林首過效應很高，口服后生物利用度小于15%，其酚羥基經(jīng)氨基甲酸酯取代基保護后，口服對首過消除的穩(wěn)定性好，生物利用度高。班布特羅的藥理作用主要是通過激活腎上腺素β2受體，從而對支氣管平滑肌產(chǎn)生松馳作用，抑制內(nèi)源性致痙物的釋放，并且抑制由內(nèi)源性介質(zhì)引起的充血水腫，以及增加粘膜纖毛的清除能力，具有支氣管擴張、降低支氣管高反應性和緩解哮喘的作用。

【制備方法】

1.經(jīng)酯化、溴化、還原、縮合、成鹽五步反應合成鹽酸班布特羅。

（1）3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮 3,5-二羥基乙酮75g(0.5mol),碳酸鉀136g,乙酸乙酯480ml,吡啶30ml,N,N-二甲基甲酰氯140g(1.18mol),回流反應4h,用水500ml充分攪拌,乙酯乙酯200ml提取3次,提取液合并,用200ml10%鹽酸溶液洗滌,5%碳酸鈉洗滌2次,水200ml洗滌2次,無水硫酸鈉干燥,回收溶劑,得3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮124g,收率85.5%(文獻收率61%),測得mp:57～59℃。

（2）3,5-二甲胺甲酰氧基-ω-溴-苯乙酮的合成 3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮20g,二氯甲烷60ml,攪拌下滴加溴10.9g,(0.06mol)溶于二氯甲烷30ml的溶液[2],20～30℃反應5h,冰水200ml洗滌2次,無水硫酸鈉干燥,回收溶劑,殘渣用石油醚-甲醇(1∶1)洗滌,得溴化物19.8g,收率78.9%。

（3）1-([雙-(3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基)苯基-2-溴乙醇] 溴化物11.2g(0.03mol)溶于DMF60ml中,冰浴下加入硼氫化鈉0.68g(0.018mol),攪拌反應4h后,倒入冷的10%氯化銨溶液200ml,充分攪拌,用二氯甲烷100ml提取2次,無水硫酸鈉干燥,回收溶劑至干,得黃色油狀物,產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下一步反應。

（4）鹽酸班布特羅的合成 上述還原產(chǎn)物溶于異丙醇40ml,加t-丁胺4.40g(0.06mol),回流反應24h,回收溶劑至干,加水200ml,調(diào)節(jié)pH8～9,二氯甲烷100ml提取2次,回收溶劑,將HCl/乙醇溶液加入蒸餾殘留物中成鹽,產(chǎn)物用乙醇重結晶,析出白色晶體9.2g,兩步收率為77.8%。

圖1為鹽酸班布特羅的合成路線1

2.“先胺化后還原”法

（1）Ⅲ的合成 在500mL三口燒瓶中,加入Ⅱ37.3g、丁酮350mL及1,1-二甲基-乙胺20mL,加熱回流8h后,除去溶劑,再用乙醇/乙醚重結晶,冷藏,抽濾得Ⅲ 27.3g,收率74.4%。

（2）Ⅰ的合成 在250mL三口燒瓶中,加入Ⅲ27.3g及乙醇175mL,攪拌加入NaBH48.0g,保溫反應4h,反應液用270mL氯仿萃取2次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干后,加入乙醇溶解,HCl/乙醇成鹽,析出白色結晶,抽濾得粗品,再用乙醇重結晶2次得成品Ⅰ 19.0g,收率63.3%。

圖2為鹽酸班布特羅的合成路線2

3.“先還原后胺化”法

（1）Ⅳ的合成 在500mL三口燒瓶中,加入Ⅱ37.3g及乙醇220mL,攪拌加入NaBH410.0g,保溫反應4h,反應液用350mL氯仿萃取2次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干后得產(chǎn)物Ⅳ 37.0g,收率98.9%。

（2）Ⅰ的合成 在500mL三口燒瓶中,加入Ⅳ37.0g、異丙醇240mL及1,1-二甲基-乙胺40mL,攪拌加熱回流反應16h后冷卻,反應液用150mL氯仿萃取2次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干后,加入適量乙醇溶解,HCl/乙醇成鹽,析出白色結晶,抽濾得粗品,再用乙醇重結晶3次得成品Ⅰ 14.5g,收率36.3%。

圖3為鹽酸班布特羅的合成路線3

【應用】　

治療支氣管哮喘。還可作為膽道口和膽道括約肌的平滑肌松弛劑,用于解除膽石絞痛,膽囊運動障礙和嗎啡成癮發(fā)作等。

【不良反應】

班布特羅存在著引起心率加快、舒張壓下降、震顫及頭痛等不良反應。

【主要參考資料】

[1]黃鵬,倪受東,馮傳平.鹽酸班布特羅的合成工藝改進研究[J].安徽醫(yī)藥,2004(03):168-169.

[2]卓志強,楊儉治,鄭敬陽,陳志宏.鹽酸班布特羅在兒童慢性咳嗽中的應用[J].醫(yī)學理論與實踐,2005(02):194.

[3]陳旺煒. 結晶技術在鹽酸班布特羅的手性拆分與頭孢克肟穩(wěn)定性上的應用研究[D].華南理工大學,2011.

[4]周春紅,陸宏國,朱宏林.鹽酸班布特羅的合成工藝改進[J].中國新藥雜志,2001(06):433-434.