81093-37-0 / 普伐他汀的說明書

背景及概述^[1][2]

高血脂癥是引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的危險(xiǎn)因素之一，他汀類藥物是目前臨床上廣泛應(yīng)用的調(diào)節(jié)血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物。他汀類藥物抑制肝臟膽固醇合成限速酶還原酶，減少總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C ) 合成，上調(diào)肝臟LDL 受體基因表達(dá)，從而降低循環(huán)血中LDL-C。

多項(xiàng)臨床降脂研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物不僅有效降低總膽固醇和LDL膽固醇，還顯著降低急性冠脈綜合征的發(fā)病率、病死率、血管重建手術(shù)率。他汀類藥物預(yù)防急性冠脈事件的作用與降脂效應(yīng)有關(guān)，但又不能完全用降脂效應(yīng)解釋。其非降脂效應(yīng)在多個(gè)方面影響動(dòng)脈粥樣硬化形成、進(jìn)展、惡化過程，已經(jīng)成為冠心病防治領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

普伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）的競爭性抑制劑，可以選擇性地作用于合成膽固醇的主要臟器-肝臟和小腸，被廣泛用于高膽固醇血癥，現(xiàn)也已普遍用于心血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[3]

片劑：5mg、10mg、20mg、40mg。顆粒劑：每克含本品5mg。

用法用量^[3]

口服：常用量，每次10～20mg，每日1次，睡前服用或分2次用。劑量按需調(diào)整，1日最高劑量不超過40mg。

應(yīng)用^[3]

臨床用于高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。

藥理作用^[3]

為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。作用機(jī)理同洛伐他汀?？梢种颇懝檀己铣桑黾拥兔芏戎鞍?LDL)代謝，降低膽固醇。也可增加高密度脂蛋白(HDL)，降低甘油三酯。本品與洛伐他汀、辛伐他汀的療效相同。本品不影響腎上腺皮質(zhì)功能，無促進(jìn)結(jié)石形成和晚期白內(nèi)障形成等不良反應(yīng)。本品除調(diào)脂作用外，尚有抗炎癥、抗氧化、減少內(nèi)皮素生成、減少組織因子表達(dá)、抑制血小板凝集、穩(wěn)定斑塊、抗血栓等多方面作用，故對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治有一定作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

吸收：普伐他汀口服后吸收迅速，達(dá)到血漿峰濃度時(shí)間約為1 h。AUC和Cmax與給藥劑量在高膽固醇血癥患者、健康的年輕人、中年受試者和中老年高膽固醇血癥的患者中均呈比例關(guān)系。進(jìn)食會(huì)使普伐他汀的tmax 延長，表明其在腸道的吸收是有限的。普伐他汀的吸收主要是在小腸的上部，十二指腸灌注給藥后的AUC高于空腸及回腸內(nèi)灌注。

分布：普伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率為43%~54%，明顯低于其他他汀類藥物，與血漿其他細(xì)胞成分的結(jié)合可以忽略不計(jì)，穩(wěn)態(tài)Vd 為0.46L/Kg?？诜o藥后，在健康男性受試者的腦脊液中并未檢測(cè)到普伐他汀，而洛伐他汀的濃度足以產(chǎn)生藥理作用。在大鼠體內(nèi)，普伐他汀靜脈給藥后分布在肝臟的濃度最高，其次為小腸和腎臟。

代謝：普伐他汀靜脈及口服給藥后分別約有30%和50%被代謝，血漿、尿液及糞便中的主要代謝產(chǎn)物為3′α異普伐他汀、3′α，5′β二羥基普伐他汀、脫?；?脫氫普伐他汀、3′′羥基普伐他汀和6′異普伐他汀，其中代謝物3′α異普伐他汀在尿及糞中的比例為口服給藥劑量的10%左右。3′α異普伐他汀和6′異普伐他汀是在胃內(nèi)吸收前經(jīng)過非酶的酸催化異構(gòu)化反應(yīng)而生成的，3′α異普伐他汀與普伐他汀相比具有較低的還原酶抑制活性和較低的蛋白結(jié)合率。

有臨床研究表明，降低低密度脂蛋白水平的個(gè)體間差異就是由普伐他汀生物轉(zhuǎn)化成3′α異普伐他汀而引起的。因此，胃酸分泌少的患者在用普伐他汀治療高膽固醇血癥就具有優(yōu)勢(shì)。此外，也可以通過改變劑型，例如腸溶制劑或同服抑酸劑改善普伐他汀的治療效果。

3′α，5′β二羥基普伐他汀和3′′羥基普伐他汀是普伐他汀的兩個(gè)主要氧化型代謝產(chǎn)物，用人肝微粒體和小腸微粒體孵育就可以得到。但細(xì)胞色素P450 酶并不是普伐他汀的主要代謝途徑。因此，普伐他汀和常見的CYP3A抑制劑之間沒有顯著的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

排泄：普伐他汀在體內(nèi)代謝迅速，多次給藥后血漿中也不會(huì)產(chǎn)生蓄積。普伐他汀的排泄途徑有腎臟和非腎臟兩種，靜脈給藥劑量的64%是以原型藥物從尿液和糞便中排泄的。

普伐他汀的這兩種以原型藥物為主要消除途徑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是與其他他汀類藥物不同的，其他他汀類藥物主要以代謝產(chǎn)物的形式消除，例如辛伐他汀和洛伐他汀主要經(jīng)過CYP3A酶代謝，氟伐他汀主要經(jīng)過CYP2C9 酶代謝。普伐他汀的系統(tǒng)清除率和腎清除率分別為0.810 L/h/Kg 和0.378 L/h/Kg，而腎和非腎消除分別占47%和53%。普伐他汀的腎清除率高于腎小球?yàn)V過率，表明腎小管分泌腎排泄的主要機(jī)制。有少量但可被檢測(cè)到的普伐他汀排泄到人的乳汁中。

不良反應(yīng)^[3]

不多見。罕見肌痛、肌炎、橫紋肌溶解，表現(xiàn)為肌肉疼痛、發(fā)燒、乏力常伴有血肌酸激酶增高，橫紋肌溶解可導(dǎo)致腎功能衰竭。本品與免疫抑制劑、吉非貝齊、紅霉素、酮康唑、煙酸等合用，可使肌病發(fā)生率增加，可出現(xiàn)胰腺炎，常見于3 個(gè)月內(nèi)。其他少見有陽萎、失眠。較多見有腹瀉、脹氣、眩暈、頭痛、惡心、皮疹等。偶見肝功能異常(如黃疸、顯著AST及ALT上升等)。

注意事項(xiàng)^[4]

1.禁忌證：對(duì)本品過敏、活動(dòng)性肝炎或肝功能試驗(yàn)持續(xù)升高者、以及妊娠及哺乳期的婦女。

2.慎用：有肝臟病史或飲酒史的患者、對(duì)其他HMGCoA還原酶抑制劑過敏者。

3. 對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥療效差。

4.治療期間，應(yīng)定期檢查肝功能，如ALT和AST增高等于或超過正常上限三倍且為持續(xù)性的，應(yīng)停止治療。

5.使用HMG-CoA還原酶抑制劑類降血脂藥偶可引起CPK升高，如升高值為正常上限的10倍應(yīng)停止使用。使用過程中，患者如出現(xiàn)不明原因的肌痛、觸痛、無力，特別是伴有不適和發(fā)熱者，應(yīng)引起注意。

6. 應(yīng)用本品時(shí)如有低血壓、嚴(yán)重急性感染、創(chuàng)傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)于肌溶解后的腎功能衰竭。

藥物相互作用^[1]

1. CYP450 酶抑制劑對(duì)普伐他汀的影響

有些他汀類藥物會(huì)受CYP450 酶抑制劑的影響而增加藥物的暴露量，增加了發(fā)生橫紋肌溶解等不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以研究普伐他汀受CYP450 酶抑制劑的影響也是十分必要的。

1）維拉帕米對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響，

選擇15 名健康男性受試者，試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行5 天，第1 和5 天早晨給予40 mg普伐他汀后采集血樣，第2天早晨受試者服用120 mg緩釋維拉帕米，第2、3、4 天晚上服用480 mg緩釋維拉帕米。結(jié)果合用維拉帕米后使普伐他汀的Cmax的幾何平均數(shù)升高42%、AUC的幾何平均數(shù)升高31%，單用與聯(lián)用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2）咪拉地爾對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響，

選擇15 名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行19 天，1~7天、10~17 天每天早晨受試者服用40 mg 普伐他汀，10~19 天早晨同時(shí)服用100 mg咪拉地爾，第7 天和第17 天采集血漿樣本。結(jié)果合用咪拉地爾后使普伐他汀的Cmax 的中位數(shù)升高6%、AUC的算術(shù)平均數(shù)升高20%、t1/2 的幾何平均數(shù)延長19%，Tmax 的幾何平均數(shù)沒有變化，單用與聯(lián)用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3）伊曲康唑?qū)ζ辗ニ∷幋鷦?dòng)力學(xué)的影響

曲康唑是CYP3A 代謝酶的抑制劑，可使辛伐他汀AUC增高約19 倍，因此研究其對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響也十分具有臨床意義。研究者選擇60 名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行30 天，受試者聯(lián)合服用40 mg普伐他汀和200 mg伊曲康唑。結(jié)果合用伊曲康唑后使普伐他汀Cmax 的算術(shù)平均數(shù)升高14%、AUC 值升高11%、t1/2 的幾何平均數(shù)縮短4%，Tmax的中位數(shù)沒有變化，單用與聯(lián)用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4）克拉霉素對(duì)普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響

選擇15 名健康男性受試者，試驗(yàn)進(jìn)行18 天，受試者于第1~7 天以及第10~17 天每天早飯后服用普伐他汀，第10~18 天早晚各服1 次500 mg克拉霉素，第7 天和第17 天采集血漿樣本。結(jié)果合用克拉霉素后使普伐他汀Cmax 的幾何平均數(shù)升高128%、AUC的幾何平均數(shù)升高110%，但升高的程度遠(yuǎn)低于辛伐他?。–max 升高609%、AUC 升高885%）和阿托伐他?。–max升高446%、AUC升高343%）。

典型的CYP450 酶抑制劑與普伐他汀聯(lián)合應(yīng)用考察對(duì)普伐他汀藥代行為影響的研究結(jié)果顯示，CYP450 酶抑制劑對(duì)普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)行為無影響或影響較其他他汀類小，而辛伐他汀和阿托伐他汀受酶的抑制劑影響較大，這主要是由于普伐他汀并不是主要由CYP450 酶進(jìn)行代謝的。普伐他汀與其他藥物較少的相互作用也是優(yōu)于其他他汀類降脂藥的一個(gè)因素。

2. 環(huán)孢素A對(duì)普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響

環(huán)孢素A是臨床上器官移植術(shù)后應(yīng)用廣泛的一個(gè)免疫制劑，而高血脂病也是器官移植患者的一個(gè)常見并發(fā)癥（或器官移植前就患有的病癥），因此環(huán)孢素A與降脂藥普伐他汀在臨床上常會(huì)聯(lián)合應(yīng)用。但他汀類降脂藥的橫紋肌溶解等副作用給患者帶來的危害也是不容忽視的。因此，有研究在心臟移植術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A與普伐他汀后普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了探索。

該試驗(yàn)共進(jìn)行29 天，試驗(yàn)組患者第1~8 天聯(lián)合用普伐他汀40 mg/天和環(huán)孢素A ，第9~29 天將普伐他汀給藥劑量降至10 mg/天，并于第1、8 和29 天采集血樣標(biāo)本；對(duì)照組受試者單獨(dú)給予普伐他汀60mg后采集血漿樣本。為了不同給藥劑量的藥代參數(shù)具有可比性，將Cmax 和AUC 進(jìn)行劑量歸一化至10mg。試驗(yàn)組兩種普伐他汀給藥劑量的Cmax 和AUC是呈劑量線性關(guān)系的，沒有顯著變化，而對(duì)照組的Cmax 和AUC遠(yuǎn)低于試驗(yàn)組。環(huán)孢素A可使普伐他汀的Cmax升高7~8倍、AUC升高11~13倍。

3. 利福平對(duì)普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響

利福平是CYP450 酶的誘導(dǎo)劑，也是藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)劑，而利福平對(duì)普伐他汀血藥濃度的影響主要是由于其影響了代謝普伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)體。試驗(yàn)將20 名受試者隨機(jī)分成安慰劑組和利福平組兩組進(jìn)行，利福平組單次口服600 mg利福平及20 mg普伐他汀，安慰劑組單次口服安慰劑及20 mg普伐他汀，兩個(gè)周期間洗脫期為8 天，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血漿中普伐他汀的藥物濃度。利福平能夠顯著增加普伐他汀的血藥濃度，增加其Cmax 和AUC，但Tmax 和t1/2并未發(fā)生明顯變化。

制備^[5]

一種規(guī)?；a(chǎn)普伐他汀的工藝，包括以下步驟：

S1、發(fā)酵：A1.種子培養(yǎng)：按照如下配方配制種子培養(yǎng)基：葡萄糖24～26g/L、酵母提取物20～22g/L、大豆蛋白胨6～8g/L、K2HPO4·3H2O 1～2g/L、MgSO4·7H2O 0.5～1g/L和消沫劑1.0g/ L，調(diào)節(jié)pH7.0～7.2；向種子培養(yǎng)基中接種馬杜拉放線菌，接種后在33～35℃下培養(yǎng)48～72 小時(shí)，得到種子液；

A2.發(fā)酵培養(yǎng)：按照如下配方配制發(fā)酵培養(yǎng)基：葡萄糖56～60g/L、酵母提取物20～24g/L、大豆蛋白胨6～8g/L、K2HPO4·3H2O 1～2g/L、MgSO4·7H2O 0.5～1g/L、(NH4)2SO41～2g/L、植物提取液4～8ml/L和消沫劑1.0g/L，調(diào)節(jié)pH7.0～7.2；向發(fā)酵培養(yǎng)基中接種A1得到的種子液，接種后先在33～35℃下增殖培養(yǎng)30～40小時(shí)，然后加入康百汀溶液，在33～35℃下培養(yǎng)72～156小時(shí)，培養(yǎng)過程控制康百汀在發(fā)酵液中的濃度為0.7～0.9g/L，發(fā)酵培養(yǎng)結(jié)束后得到發(fā)酵液；

S2、提取：B1.調(diào)節(jié)S1所得發(fā)酵液的pH至2～5，加入硅藻土后過濾，收集濾餅，往濾餅中加入濾餅重量6～10倍量的有機(jī)溶劑一，在90～120℃下萃取3～5h，萃取結(jié)束過濾，得到濾液，濾液在40～80℃下真空濃縮至濃縮液的體積為濾液體積的1/6～1/3，得到濃縮液；

B2.往B1得到的濃縮液中加入活性炭，攪拌1～2h，過濾并洗滌，濾液在40～80℃下真空濃縮至濃縮液的體積為濾液體積的1/6～1/3，得到濃縮液；

B3.將B2得到的濃縮液降溫至5～10℃，并保溫結(jié)晶6～10h，過濾得到濕晶體，濕晶體在60～70℃下干燥至干燥失重≤1％，得到粗品；

B4.往B3得到的粗品加入粗品重量6～8倍量的有機(jī)溶劑二，升溫溶解，溶解液降溫至5～10℃，并保溫結(jié)晶6～10h，過濾得到濕晶體，濕晶體在60～70℃下干燥至干燥失重≤ 1％，得到中間體；

S3、精制：往S2得到的中間體加入中間體重量4～8倍量的有機(jī)溶劑三，升溫溶解，然后調(diào)節(jié)溶解液pH至9～11，溶解液降溫至5～10℃，并保溫結(jié)晶6～10h，過濾得到濕晶體，濕晶體在60～70℃下干燥至干燥失重≤1％，得到普伐他汀。

主要參考資料

[1] 普伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)與其他藥物的相互作用研究概述

[2] 他汀類藥物的臨床藥理與應(yīng)用

[3] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[4] 臨床處方藥物手冊(cè)

[5] CN201610293539.X一種規(guī)?；a(chǎn)普伐他汀的工藝