80756-85-0 / 一種AE-活性酯的化學(xué)合成方法

背景技術(shù)

AE-活性酯主要用于生產(chǎn)頭孢類抗生素。在本發(fā)明作出之前，現(xiàn)有技術(shù)AE-活性酯的化學(xué)合成方法是由原料合成而得。由于該方法產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物三苯基氧磷和2-硫化苯并噻唑，卻沒有合適的回收方法，僅作為廢渣焚燒，所以生產(chǎn)成本高昂，且從環(huán)保角度來看，污染問題嚴(yán)重，環(huán)境問題突出。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中AE-活性酯的合成成本高昂、污染環(huán)境、副產(chǎn)物未得到有效利用的不足，本發(fā)明提供了一種工藝合理、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低的AE-活性酯的化學(xué)合成方法。

為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種AE-活性酯(V)的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的方法如下：以氨噻肟乙酸(I)、二苯并噻唑硫醚(II)、三苯基磷(III)為原料在催化劑存在下、在有機(jī)溶劑中充分反應(yīng)后，反應(yīng)液過濾，濾餅經(jīng)洗滌干燥得到所述的AE-活性酯，濾液再加入雙(三氯甲基)碳酸酯(IV)，反應(yīng)得到二苯并噻唑硫醚與三苯基磷，所述苯并噻唑硫醚與三苯基磷回收后，可再次作為原料合成AE-活性酯，從而達(dá)到循環(huán)使用的效果；所述的催化劑為下列之一：①三乙胺；②吡啶；③3-甲基吡啶；④N-甲基吡咯；⑤N-甲基四氫吡咯；所述的有機(jī)溶劑為下列之一：①四氫呋喃；②苯；③甲苯；④二甲苯；⑤氯苯；⑥二氯苯；⑦二氯甲烷；⑧三氯甲烷；⑨四氯化碳；⑩二氯乙烷。

所述氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、雙(三氯甲基)碳酸酯、催化劑物質(zhì)的量之比為1∶1.2～1.5∶1.2～1.5∶0.34～0.8∶0.05～1，有機(jī)溶劑用量為氨噻肟乙酸質(zhì)量的3～20倍。

反應(yīng)式如下：所述反應(yīng)溫度均為0～80℃，反應(yīng)總時(shí)間3～16h。

所述催化劑優(yōu)選為吡啶。

所述催化劑也可為三乙胺。

所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。

具體的，所述的方法如下：往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和催化劑的有機(jī)溶劑中，常溫?cái)嚢柘戮徛渭尤苡腥交椎挠袡C(jī)溶劑，滴加完畢后，在20～60℃下反應(yīng)3～8h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液冰浴冷卻，過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空干燥得到所述的AE-活性酯，濾液攪拌下緩慢滴加溶有雙(三氯甲基)碳酸酯的有機(jī)溶劑，滴加完畢后，于20～60℃下反應(yīng)3～8h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得二苯并噻唑硫醚，濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶，得三苯基磷。

優(yōu)選的，所述的方法如下：往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中，常溫?cái)嚢柘戮徛渭尤交椎亩燃淄槿芤?，滴加完畢后，?0～25℃下反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液冰浴冷卻，過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空干燥得到所述的AE-活性酯；所得濾液攪拌下緩慢滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，于20～25℃下反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得二苯并噻唑硫醚，濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶，得三苯基磷；氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、雙(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物質(zhì)的量之比為：1∶1.2∶1.2∶0.35∶0.5。

或者，所述的方法如下：往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中，常溫?cái)嚢柘戮徛渭尤交椎亩燃淄槿芤海渭油戤吅?，?5～30℃下反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液冰浴冷卻，過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空干燥得到所述的AE-活性酯；所得濾液攪拌下緩慢滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，于25～30℃下反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得二苯并噻唑硫醚，濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶，得三苯基磷；氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、雙(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物質(zhì)的量之比為：1∶1.2∶1.2∶0.5∶1.0。

本發(fā)明所述的AE-活性酯的化學(xué)合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在：(1)工藝路線先進(jìn)，工藝條件合理，所用的原料廉價(jià)易得，操作簡單安全；(2)由于將副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為反應(yīng)原料，可再次投入使用轉(zhuǎn)化為AE-活性酯，大為提高了反應(yīng)收率，降低了生產(chǎn)成本，而且基本無三廢，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會經(jīng)濟(jì)效益。

合成方法

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此：投料摩爾比為氨噻肟乙酸：二苯并噻唑硫醚：三苯基磷：雙(三氯甲基)碳酸酯：吡啶＝1∶1.2∶1.2∶0.35∶0.5。

在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管和溫度計(jì)的500ml四口燒瓶中，加入20g(0.0995mol)氨噻肟乙酸，按比例加入二苯并噻唑硫醚，吡啶和100ml二氯甲烷，開啟攪拌，在常溫、劇烈攪拌下慢慢滴加三苯基磷的80ml二氯甲烷溶液，加畢，在20～25℃的溫度下攪拌反應(yīng)3h(t1)，冰浴冷卻，過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空干燥，得AE-活性酯29.1g(0.08314mol，理論值為0.0995mol)，收率為83.6％，含量為98.6％(LC)；濾液劇烈攪拌下慢慢滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的50ml二氯甲烷溶液，加畢，在20～25℃下繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)(t2)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得二苯并噻唑硫醚16.6g(0.05mol，理論值為回收所得量與未參加反應(yīng)的量之和，此處應(yīng)為0.0995×1.2-0.0995+0.0995/2＝0.07mol)，收率為71.43％，含量為98.1％(LC)，濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶，得三苯基膦22.9g(0.0874mol，理論值為0.1194mol)，收率約73.2％，含量為98.3％(LC)。