80621-81-4/利福昔明：從普通抗菌藥到益生元的發(fā)展史

利福昔明是利福霉素衍生物，自發(fā)現(xiàn)以來，作為一種廣譜抗菌藥物被人們所熟知。本文將從利福昔明的問世出發(fā)，從最初作為廣譜抗菌藥物，到腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)劑，對利福昔明在腸道細菌相關(guān)疾病中的研究進展進行綜述，從而幫助大家認識到利福昔明的本質(zhì)是一種腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，有望在臨床發(fā)揮更廣泛的應(yīng)用價值。

一、概述

利福昔明是一種腸道抗生素，為利福霉素SV的半合成衍生物，通過結(jié)合到DNA依賴的RNA聚合酶β亞基位點上進而抑制細菌DNA合成，對多種革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌均有高度抗菌活性[1]。Jiang等的研究[2]發(fā)現(xiàn)，旅行腹瀉患者口服利福昔明(800 mg/d × 3d)后，在糞便中的利福昔明濃度非常高，平均為7961 μg/g，說明利福昔明主要經(jīng)糞便排泄。

利福昔明于1987年作為抗感染性腹瀉藥物在意大利上市，之后在國外被廣泛應(yīng)用于各種胃腸道疾病，2004年獲批在我國應(yīng)用[3]。目前已有大量關(guān)于利福昔明在普通細菌感染性腹瀉[4,5]、旅行者腹瀉[6,7]和艱難梭菌相關(guān)腹瀉[8]患者中的研究，證實其能夠提高疾病恢復(fù)速度和恢復(fù)程度，消除相關(guān)病原菌，且不良反應(yīng)少。

2012年8月1日，《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（衛(wèi)生部令84號）根據(jù)安全性、療效、細菌耐藥性、價格等因素，將抗菌藥物按照非限制使用、限制使用及特殊使用三級管理，利福昔明被納入限制類抗菌藥[9]。

二、利福昔明的藥理學(xué)特征

1抗菌活性

利福昔明具有廣譜抗菌活性，對多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌以及需氧菌和厭氧菌（包括產(chǎn)氨菌屬）均有抗菌作用。體外研究顯示，利福昔明對大腸桿菌、志賀菌屬和沙門菌屬，以及艱難梭菌等腸道病原體表現(xiàn)出良好的抗菌活性[10]。

2耐藥性

抗生素耐藥細菌的流行情況和后果日漸引起人們的關(guān)注，尤其是在長期抗生素治療后。細菌耐藥基因可由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，通過多種生化機制使細菌抵御抗生素的抑制或殺菌作用。

與其他全身吸收的抗感染藥物不同，利福昔明口服后在胃腸道內(nèi)的吸收率很低，從而減少了抗生素耐藥性的產(chǎn)生[11]。與目前臨床上使用的各類抗生素（主要為質(zhì)粒編碼的抗生素耐藥性）不同，利福昔明產(chǎn)生耐藥性的主要原因是藥物靶點（即DNA依賴性RNA聚合酶）編碼基因的染色體發(fā)生了改變。在DNA復(fù)制階段，染色體突變誘導(dǎo)的抗生素耐藥性會直接傳遞給細菌后代，而質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性可迅速在細菌種屬內(nèi)和種屬間廣泛傳播。因此，利福昔明不存在細菌間交叉耐藥這一主要風(fēng)險。

此外，利福昔明在體外亞抑菌濃度下可降低敏感和耐藥菌株的活力和毒性，還可減少（>99%）質(zhì)粒從供體細菌向受體細菌 [產(chǎn)腸毒素型大腸桿菌（ETEC）、金黃色葡萄球菌、摩氏摩根菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌和克雷伯肺炎桿菌]的轉(zhuǎn)移，即使在耐藥細菌中也是如此。這表明當(dāng)體內(nèi)病原菌暴露于亞MIC的藥物后，其生理功能受損，或基因毒性和抗生素耐藥性的表達不充分[12]。

三、利福昔明在抗感染領(lǐng)域的變遷：不僅僅是一種腸道抗菌藥

與其他腸道抗生素不同，利福昔明對腸道正常菌群殺傷作用小[13]。Brigidi等[14]進行的一項臨床試驗分析了利福昔明對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者腸道菌群的影響?；颊叻美Ｎ裘?1800 mg/d治療3個療程（每療程10天，間隔25天洗脫期），在每療程開始及結(jié)束時收集大便樣本進行微生物檢測，結(jié)果顯示，洗脫期后腸道微生物恢復(fù)至原始狀態(tài)，表明利福昔明對腸道微生態(tài)幾乎無影響。研究發(fā)現(xiàn)，在感染性腹瀉病例中，即使病原體未完全清除的情況下，患者也能獲得痊愈。說明利福昔明的活性不僅限于抗菌，而同時也具有某些腸道以外的作用[15]。

1抗炎

利福昔明是一種小腸特異性人孕烷X受體（PXR）激動劑。PXR是一種核受體，主要功能是感知外源性有毒物質(zhì)，并在檢測到此類物質(zhì)時上調(diào)相關(guān)蛋白的表達，從而發(fā)揮解毒作用并將有毒物質(zhì)從體內(nèi)清除。許多內(nèi)源和外源化合物（包括利福昔明）均可激活PXR，從而抑制多種促炎性細胞因子（IL-10，IL-1β，TNF-α等）的生成[15]。在caco-2細胞中，利福昔明可通過孕PXR抑制TLR4/MyD88/NF-κB，進而抑制炎癥[16]。

最低抑菌濃度下，利福昔明使炎性反應(yīng)過程中細胞外基質(zhì)蛋白和白細胞介素（IL-8）表達下調(diào)，并減少中性粒細胞的浸潤[17]。利福昔明還可降低感染后sCD14、TNFR1等炎癥因子的生成[18]。

2降低細菌毒力因子的表達[19]

毒力因子是病原菌合成的一類分子，可使微生物產(chǎn)生致病性，還可促進微生物在宿主體內(nèi)定植（黏附素、侵襲素和抗吞噬因子）或?qū)λ拗髟斐蓳p害（毒素、溶血素和蛋白酶）。

利福昔明在低于抑菌濃度的水平下可改變大腸桿菌和宋內(nèi)痢疾桿菌的毒力。在最低抑菌濃度下，利福昔明可降低熱穩(wěn)定性和熱不穩(wěn)定性腸毒素、表面黏附因子等產(chǎn)腸毒素大腸桿菌毒力因子的表達17。此外，即使產(chǎn)生耐藥性，利福昔明仍可引起細菌形態(tài)學(xué)變化、減少質(zhì)粒轉(zhuǎn)移并減弱細菌活力和毒力，表明利福昔明可抑制病原菌毒力表達[2,12]。

3預(yù)防細菌黏附于腸黏膜

利福昔明可能會改變宿主細胞與病原菌之間的相互作用，減少細菌的黏膜黏附[20]。利福昔明可能直接或間接介導(dǎo)Hep-2細胞改變，進而降低腸道聚集性大腸桿菌對Hep-2細胞的黏附[15]。Hoffman等[21]認為利福昔明能夠降低小腸細菌過度增長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）患者的腸道通透性，抑制細菌穿透黏膜，進而穩(wěn)定腸道菌群。

4改變結(jié)腸菌群定植，預(yù)防細菌移位

正常生理狀態(tài)下，腸道微生物定植在腸道外部松動的黏液層，當(dāng)炎癥性腸病或其他腸道疾病時，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可以透過腸黏膜進入門靜脈，并向遠處器官移位，引起黏膜下層免疫細胞異常激活，炎癥介質(zhì)釋放，腸道致病菌通過分泌蛋白酶分解緊密連接蛋白以及改變細胞骨架從而引起腸道通透性增加[22]。

有研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明可誘導(dǎo)細胞色素P450 3A4 同功酶代謝，改變結(jié)腸菌群的定植情況[23]。Maccaferri等[24]進行的一項體外實驗研究表明，利福昔明可增加雙歧桿菌、奇異菌屬的濃度，Xu等[25]的研究在對服用利福昔明的患者腸道內(nèi)菌群進行分析時，發(fā)現(xiàn)患者上消化道內(nèi)的糞便大腸菌群濃度有所下降，乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌的濃度有所增加，結(jié)腸內(nèi)的變形菌門也有所減少，說明利福昔明具有益生元效應(yīng)。

四、利福昔明在腸道菌群相關(guān)疾病中的應(yīng)用

1腸易激綜合征（IBS）

IBS的病因復(fù)雜，可能與結(jié)腸動力障礙、內(nèi)臟高敏感性、腦腸軸功能異常、炎癥、免疫因素、腸道菌群失調(diào)、飲食因素、腸內(nèi)分泌細胞等均有關(guān)[26]。越來越多的流行病學(xué)和臨床資料表明，腸道微生態(tài)失平衡與IBS的關(guān)系密切。IBS患者腸道菌群構(gòu)成、數(shù)量與健康人群有顯著區(qū)別[27]，大腸埃希菌過度繁殖，而雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌明顯減少[28]。Zhang等[29]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)消化系功能性疾病時，會引起不同程度的SIBO。此外，腸道菌群的失調(diào)可延緩腸道黏膜上皮的增生、增加腸道黏膜通透性、減少腸黏膜黏液形成，破壞腸道黏膜的屏障功能，腸道黏膜通透性增加[30]。

一項Meta分析通過對 7 項高質(zhì)量隨機對照安慰劑試驗進行研究，結(jié)果提示微生態(tài)制劑能夠有效改善腸易激綜合征患者的癥狀[31]。

2015年美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）批準(zhǔn)利福昔明用于治療腹瀉型IBS（diarrhea predominant IBS，IBS-D）。Sharara等進行的一項隨機雙盲安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明對包括IBS在內(nèi)的功能性腹脹患者有明顯療效[32]。Soldi等[33]的研究中，15例非便秘型IBS受試者連續(xù)14天接受550 mg利福昔明TID治療。糞便分析表明，雖然利福昔明治療能有效緩解IBS癥狀并使乳果糖氫呼氣試驗的結(jié)果恢復(fù)正常，但受試者腸道內(nèi)微生物群的總體構(gòu)成并未受到影響；部分受試者的菌群發(fā)生重組（潛在的有害菌如梭菌等減少，而另一種具有抗炎作用的普氏糞桿菌似乎有所增加），并呈現(xiàn)出多樣性增加趨勢。

2炎癥性腸病

IBD 是一種病因和發(fā)病機制尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD）。

研究表明，腸道菌群在誘導(dǎo)和維持IBD 的腸道炎癥方面具有重要作用[34]。IBD患者的糞便和腸道黏膜菌群組成與正常人有顯著不同。正常腸道組織中，菌群的多樣性較高，優(yōu)勢菌群占到了全部菌群的90%，而在IBD患者中，致病菌的比例較高，占近30%。致病菌可直接侵襲、損傷腸上皮細胞，還可分泌腸毒素使腸上皮通透性增高，分泌免疫抑制性蛋白，導(dǎo)致黏膜免疫失調(diào)。某些過度生長的細菌影響腸上皮細胞的能量代謝，導(dǎo)致上皮細胞損傷[35]。

利福昔明不僅可以調(diào)節(jié)IBD 患者的腸道菌群，而且可以促進其腸道上皮內(nèi)PXR 的表達，從而具有抑制腸道炎癥反應(yīng)，促進腸道上皮修復(fù)的作用[36]。體外數(shù)據(jù)表明利福昔明介導(dǎo)上皮細胞的生理變化并減少細菌黏附和內(nèi)攝作用。在實驗性結(jié)腸炎模型中，利福昔明通過激活孕烷X受體（抑制核因子-κB介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)解毒基因，如多藥耐藥基因1和細胞色素P450 3A4），拮抗腫瘤壞死因子-α對腸上皮細胞的影響。利福昔明也抑制細菌移位至腸系膜淋巴結(jié)[37]。

Prantera等[38]的一項多中心、隨機、雙盲試驗研究納入402例中度活動性CD患者，分別給予利福昔明400 mg、800 mg、1200 mg，2次/d，治療12周。治療結(jié)果顯示，800 mg劑量組CD患者緩解率為62%（61/98），與安慰劑組（43%）相比具有顯著差異（P=0.005），且副作用低。

3結(jié)腸憩室病

結(jié)腸憩室病是一種常見的疾病，特點是癥狀反復(fù)發(fā)作及出現(xiàn)并發(fā)癥，對于無并發(fā)癥的疾病，治療目的是緩解癥狀性疾病患者的癥狀，及預(yù)防炎癥和重大并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸憩室病可能與腸道微生物群的改變導(dǎo)致的慢性炎癥有關(guān)[39]。60%的急性憩室炎患者存在SIBO[40]。

利福昔明可能通過改變腸道微生物群來控制癥狀和預(yù)防慢性憩室疾病的復(fù)發(fā)。Latella等人在無并發(fā)癥的憩室病患者（968例）中開展了一項大規(guī)模研究，結(jié)果表明第12個月時纖維素（葡甘露聚糖）+ 利福昔明組和葡甘露聚糖單藥治療組中無癥狀患者分別占56.5%和29.2%（P<0.001）。此外，兩組中并發(fā)癥（憩室炎和直腸出血）發(fā)生率分別為1.34%和3.22%（P<0.05）[41]。Bianco等選擇了4項前瞻性隨機研究（包括1660名結(jié)腸憩室病患者）進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在有癥狀無并發(fā)癥的憩室病中，利福昔明加纖維補充劑治療可有效緩解癥狀并在1年內(nèi)預(yù)防并發(fā)癥[42]。與單用纖維素治療相比，聯(lián)合利福昔明可將療效提高30%[43]。

4肝性腦病

肝性腦?。℉E）是臨床上常見的一種以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)精神異常綜合征，其臨床表現(xiàn)可從亞臨床改變，如輕微肝性腦病（MHE），進展到明顯昏迷。研究證實，腸道微生物及有害副產(chǎn)物如氨、吲哚、羥吲哚和內(nèi)毒素參與HE的發(fā)生發(fā)展，尤其腸-肝-腦軸功能失調(diào)在HE的疾病進展中處于核心環(huán)節(jié)。腸道微生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)的患者由于腸蠕動功能減弱，降低了腸道清除能力， 加之肝硬化患者門靜脈高壓性腸病所致腸黏膜淤血水腫，均可引起腸道菌群失調(diào)，分泌的尿素酶及氨基酸氧化酶增加，導(dǎo)致腸道氨的產(chǎn)生和吸收增多[44]。

Dae J Kang等[45]的一項動物研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明可在不改變腸道微生物數(shù)量的情況下，調(diào)節(jié)腸道谷氨酰胺酶表達，降低血氨水平和腸道炎性因子水平，從而使輕微肝性腦病患者獲益。2016年，Bajaj等[46]對利福昔明治療肝性腦病和肝硬化其他并發(fā)癥的潛在機制進行系統(tǒng)評價。利福昔明可顯著提高輕微HE患者長鏈脂肪酸和碳水化合物代謝中間體的血清含量。利福昔明也會對血清促炎性細胞因子和糞便次級膽汁酸水平產(chǎn)生有利影響。

2005年美國FDA批準(zhǔn)利福昔明用于HE的治療。與此同時，國內(nèi)外學(xué)者進行了大量關(guān)于利福昔明治療HE的研究，結(jié)果顯示利福昔明可以減少肝硬化患者門脈高壓并發(fā)癥發(fā)展的風(fēng)險[47]，顯著改善肝硬化和復(fù)發(fā)性HE患者的健康相關(guān)的生活質(zhì)量[48]，有效緩解HE[49]，減少復(fù)發(fā)[50,51]，降低住院率和住院時間[52,53]，進而降低并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者生存期[54]。

五、總結(jié)與展望

綜合以上特點，與利福昔明治療相關(guān)的腸道益生菌的增加，以及利福昔明額外的特性和局部作用，合理支持該分子的重新分類：該分子不僅可被定義為抗生素，還可被定義為具有“益生性”，即一種腸道生態(tài)系統(tǒng)的正向調(diào)節(jié)劑[55]。利福昔明的這種“益生性”在不同的胃腸疾病患者（腸易激綜合征、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎）以及與腸道微生態(tài)相關(guān)的疾病患者中都被觀測到，體現(xiàn)了利福昔明不同于其他腸道抗生素的獨特價值。隨著對腸道菌群及其相關(guān)疾病認識的不斷深入，利福昔明作為一種腸道菌群調(diào)節(jié)劑，將在臨床中發(fā)揮出更廣泛的應(yīng)用價值。

參考文獻

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