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洛索洛芬鈉(Loxoprofen Sodium)是第一個(gè)丙酸類前體型非甾體抗炎 藥(NSAIDs)，系由日本三共株式會(huì)社研發(fā)，并于1986年7月在日本上市，注冊(cè)商品名為樂松。洛索洛芬鈉是一種新型的NSAIDs，該藥是一個(gè)前體藥物，本身沒有活性，口服后需經(jīng)肝臟代謝，將其轉(zhuǎn)化成trans-OH體以后才能發(fā)揮其治療作用，其應(yīng)用范圍廣，可用于骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腰痛、頸肩腕綜合征等，也常用于手術(shù)、拔牙后的疼痛以及 急性上呼吸道炎癥等病癥。
實(shí)施例1：苯丙酮(化合物Ⅰ)的制備
向100ml的三口燒瓶中依次加入苯(86ml)、三氯化鐵(9.4g，58.0 mmol)，冰浴下降溫，滴加丙酰氯(8.9g，96.0mmol)，投料完畢，油浴 升溫至50～60℃，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液加入碎冰中，然后 調(diào)節(jié)溶液pH為2-3。用乙酸乙酯萃取上述混合溶液2-3次，依次用水、飽 和食鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得苯丙酮12.3g，收率 96％。
實(shí)施例2 ：2-氯代苯丙酮(化合物Ⅱ)的制備
將苯丙酮(7.2g，53.73mmol)溶于三氯甲烷(100ml)，然后慢慢加 入對(duì)甲苯磺酸(15.3g，80.60mmol)，最后加入1，3-二氯-5，5-二甲基海 因(6.35g，32.24mmol)，在70～80℃下反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入100ml水中，用二氯甲烷萃取兩次，依次用水、飽和食鹽水洗 滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到化合物Ⅱ8.6g， 收率95％。
實(shí)施例3：2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧六環(huán)(化合物Ⅲ)的制備
將2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亞砜(55ml)中，依 次加入1,3-丙二醇(1.25g，16.32mmol)和對(duì)甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)， 在130～140℃下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙 酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓 濃縮得到化合物Ⅲ3.13g，收率93％。
實(shí)施例4： 2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧五環(huán)(化合物Ⅲ)的制備
將2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亞砜(55ml)中，依 次加入乙二醇(1.01g，16.32mmol)和對(duì)甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)， 在130～140℃下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙 酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓 濃縮得到化合物Ⅲ3.03g，收率96％。
實(shí)施例5： 2-(1-氯乙基)-5,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧六環(huán)(化合物Ⅲ)的制備
將2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亞砜(55ml)中，依 次加入新戊二醇(1.70g，16.32mmol)和對(duì)甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)， 在130～140℃下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙 酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓 濃縮得到化合物Ⅲ3.55g，收率94％。
實(shí)施例6：2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制備
將化合物Ⅲ(9.1g，40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，然 后加入氧化鋅(0.36g，4.5mmol)，在130～140℃下反應(yīng)10小時(shí)，然后加 入30％NaOH水溶液，回流10小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中，濃 鹽酸調(diào)節(jié)水相pH為2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水 洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得到化合物Ⅳ 5.1g，收率 85％。
實(shí)施例7：2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制備
將化合物Ⅲ(9.1g，40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，然 后加入二氯化鋅(0.68g，5.00mmol)，在130～140℃下反應(yīng)10小時(shí)，然 后加入30％NaOH水溶液，回流10小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中， 濃鹽酸調(diào)節(jié)水相pH為2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽 水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得到化合物Ⅳ 5.52g，收 率92％。
實(shí)施例8：2-苯基丙酸甲酯(化合物Ⅴ)的制備
將化合物Ⅳ(3g，20mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入氯化亞砜(7.2 g，60mmol)，在40～50℃下攪拌10小時(shí)，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入 水，乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥， 減壓濃縮，得到化合物Ⅴ3.13g，收率為96％。GC純度為97％。
實(shí)施例9：2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制備
低溫條件下，在250ml的四口反應(yīng)瓶中加入氯磺酸(14.2g，122 mmol)、三氯化鐵(9.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，2- 苯基丙酸甲酯(9.2g，61mmol)，投料完畢，室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)完畢， 將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳 酸鈉水溶液洗滌有機(jī)相兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，得粗品。 粗品經(jīng)蒸餾純化得到化合物Ⅵ 10.4g，收率80％，經(jīng)GC檢測含量為82％。
實(shí)施例10：2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-環(huán)戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(化合 物Ⅶ)的制備
將實(shí)施例14得到的化合物Ⅵ(5g，23.5mmol)、2-羰基甲酯環(huán)戊酮 (5g，35.2mmol)和氫氧化鈉(1.4g，35.2mmol)的甲苯溶液，升溫至 110-120℃下，攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入水中，靜置分層， 調(diào)節(jié)水相pH為3-4，然后用甲苯萃取兩次，依次用水、飽和食鹽水洗滌 有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，得到化合物Ⅶ 6.6g，收率 89％，經(jīng)HPLC檢測含量為82％。
實(shí)施例11：2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物Ⅷ)的制備
向25ml的圓底燒瓶中依次加入化合物Ⅶ(47g，含量84％，125.8 mmol)、48％HBr(60ml)和冰醋酸(15ml)，加熱回流15小時(shí)。反應(yīng)完 畢，向反應(yīng)液中加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫 酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，然后用乙酸乙酯-正己烷析晶，抽濾，得到 化合物Ⅷ 25g，收率82％，經(jīng)HPLC檢測含量為99％。
實(shí)施例12：洛索洛芬鈉的制備(化合物Ⅸ)
將化合物Ⅷ(20g，0.08mmol)溶于乙醇(100ml)中，室溫下，向 上述溶液中滴加30％氫氧化鈉溶液，并使其pH為7-8。滴加完畢，繼續(xù) 攪拌6小時(shí)，逐漸析出晶體，抽濾，得到洛索洛芬鈉粗品，然后用乙醇- 異丙醚混合溶液重結(jié)晶后，抽濾得到洛索洛芬鈉19.5g，收率85％，HPLC 檢測純度為99％，保留時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照完全一致。
洛索洛芬鈉為苯丙酸類非甾體消炎藥，具有較好的鎮(zhèn)痛消炎作用，尤其是鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，其作用機(jī)理為抑制前列腺素合成，其作用點(diǎn)為環(huán)氧化酮。本品為前體藥物，經(jīng)消化道吸收后變換成活性代謝物e而發(fā)揮作用。
1、鎮(zhèn)痛作用（1）在Randall-Selitto法（炎癥足加壓法：大鼠口服）試驗(yàn)中，洛索洛芬鈉的ED50值為0.13mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)10～20倍。（2）在大鼠熱炎癥性疼痛法（大鼠口服）試驗(yàn)中，洛索洛芬鈉的ID50值為0.76mg/kg，鎮(zhèn)痛作用與萘普生相同，比吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)3～5倍。 （3）在大鼠慢性佐劑關(guān)節(jié)炎疼痛法（大鼠口服）試驗(yàn)中，洛索洛芬鈉的ED50值為0.53mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)4～6倍。（4）本品的鎮(zhèn)痛作用部位為末梢，屬外周性的。
2、抗炎癥作用洛索洛芬鈉對(duì)角叉菜膠浮腫（大鼠）、佐劑關(guān)節(jié)炎（大鼠）等的急性及慢性炎癥，顯示與酮洛芬及萘普生幾乎同等的抗炎癥作用。
3、解熱作用洛索洛芬鈉對(duì)酵母引起的發(fā)熱（大鼠），顯示與酮洛芬及萘普生幾乎同等、吲哚美辛的約3倍的解熱作用。 毒理研究：致癌性、生殖毒性、遺傳毒性和長期毒性未見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合癥，以及手術(shù)后、外傷后及拔牙后的鎮(zhèn)痛消炎，急性上呼吸道炎癥的解熱鎮(zhèn)痛。
洛索洛芬鈉是一前體藥物，在吸收入血前對(duì)胃腸道無刺激，也沒有明顯治療作用，只有吸收入血后轉(zhuǎn)化成活性代謝物才發(fā)揮作用，因此，對(duì)胃腸道無明顯刺激作用，耐受性好，副作用低。消化系統(tǒng)不適較多見如腹痛、胃部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、燒心等，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹、瘙癢、水腫、困倦、頭痛、心悸等，偶見休克、急性腎功能不全、腎病綜合癥、間質(zhì)性肺炎以及貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多以及AST、ALT、ALP升高等。
1、洛索洛芬鈉片與香豆素類抗凝血藥、磺酰脲類降血糖藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)，會(huì)增加這些藥物的作用，這些藥物應(yīng)減量使用。 2、與新喹諾酮類抗菌藥（依諾沙星等）合用有時(shí)會(huì)引起痙攣。 3、與磺酮類降血糖藥合用是，能增強(qiáng)這些藥物的降血糖作用，應(yīng)注意減量。 4、與噻嗪類利尿劑合用時(shí)，能減弱這些藥物的利尿劑降血壓作用。 5、與鋰制劑合用時(shí)，可能增加血液中鋰濃度而導(dǎo)致鋰中毒，合用時(shí)應(yīng)減量。
1、要注意用消炎鎮(zhèn)痛藥治療是對(duì)癥治療。 2、慢性疾病，手術(shù)后及外傷時(shí)應(yīng)避免同一種藥物長期使用。 3、如長期用藥，要定期進(jìn)行尿液、血液學(xué)及肝、腎功能等臨床檢查，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)采取減量、停藥等適量措施。 4、應(yīng)用于因感染而引起的炎癥時(shí)，要合用適當(dāng)?shù)目咕幬?，并仔?xì)觀察，慎重給藥 5、避免與其它消炎鎮(zhèn)痛藥同用。 6、有消化性潰瘍既往史，心、肝、腎功能障礙及既往史，血液學(xué)異常及既往史，支氣管喘息、過敏癥既往史及高齡患者慎用
[1]CN201510061438.5 洛索洛芬鈉及其中間體的合成方法
[2]洛索洛芬鈉片說明書