80-35-3 / 你知道磺胺多辛的不良反應(yīng)有哪些嗎

【背景及概述】^[1][2]

磺胺類藥物是 20 世紀(jì) 30 年代開始應(yīng)用的一類化學(xué)合成的廣譜抗菌藥，由氨苯磺胺衍生而來(lái)的，其藥物作用的機(jī)理是磺胺類藥物在體內(nèi)可以與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)，與二氫葉酸進(jìn)行作用，干擾細(xì)菌中葉酸的代謝，導(dǎo)致細(xì)菌不能合成，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，達(dá)到抑菌殺菌的目的，磺胺類藥物種類多，廣譜抗菌，藥物性質(zhì)十分穩(wěn)定，且價(jià)格比較便宜；在抗菌增效劑如甲氧芐啶和二甲氧芐啶等被發(fā)現(xiàn)后，磺胺藥與增效劑結(jié)合使用能夠更好的使抗菌性增強(qiáng)，所以磺胺類藥物至今都是畜禽中重要的抗感染藥物之一；同時(shí)磺胺類藥物也存在很多缺陷，其抗菌作用弱，存在很復(fù)雜的不良反應(yīng)，特別容易產(chǎn)生抗藥性，且在治療過(guò)程中用量有很大?；前范嘈?Sulfadoxine)又名周效磺胺，化學(xué)名為4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，CAS號(hào)為2447-57-6。

磺胺多辛也稱周效磺胺、磺胺鄰二甲氧嘧啶，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，味微苦、無(wú)臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無(wú)機(jī)酸中，屬于磺胺類抗菌藥物?；前范嘈辆哂携熜чL(zhǎng)和毒性低的特點(diǎn)，可以治療一般的炎癥，如上呼吸道感染扁導(dǎo)體炎、菌痢腸炎和皮膚感染等，并且與其他藥配伍對(duì)治療肺結(jié)核淋巴結(jié)核等具有一定的療效，亦能治療瘧疾。此外還可作為風(fēng)濕性病的預(yù)防用藥。用于上述用途時(shí)，磺胺多辛具有療效長(zhǎng)，毒性低 的特點(diǎn)。經(jīng)歷了幾代人的研究開發(fā)，國(guó)內(nèi)在八十年代開始研制，傳統(tǒng)工藝已經(jīng)實(shí)施了近三十 年。我國(guó)將磺胺多辛列入《中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)品出口目錄》（2003）中。

【適應(yīng)癥】^[3]

本品適用于各種輕癥感染及預(yù)防鏈球菌感染，尤其適用于對(duì)青霉素G及紅霉素過(guò)敏者。對(duì)皮膚及軟組織感染、呼吸道感染、尿路感染和急性菌痢等均有一定療效。此外，本品也可用作瘧疾、結(jié)核病及麻風(fēng)病的防治。

【規(guī)格】^[3]

片劑：0.5g。

【用法用量】^[4]

口服成人首劑1g，每3～7日1 次，每次0.5～1.0g；小兒首劑每公斤體重30～40mg，以后每3～7日1次，每次每公斤體重15～30mg。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

本品為長(zhǎng)效磺胺類藥，為廣譜抑菌劑。其作用機(jī)制與其他磺胺藥相似。本品抗菌作用稍弱于磺胺嘧啶，其作用特點(diǎn)是有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，排泄慢，可每周服藥1 次。本品對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎球菌、志賀菌屬、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、沙門菌屬等有抗菌活性，本品還具有抗瘧原蟲作用

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5]

口服，易自胃腸道吸收，4h血藥濃度達(dá)到高峰。血漿蛋白結(jié)合率較高，可達(dá)95%，乙?；?0%。半衰期達(dá)150 h，排泄緩慢，24 h內(nèi)自尿中重吸收8%，7d內(nèi)重吸收30%。此藥是目前血藥有效濃度維持時(shí)間最長(zhǎng)的磺胺藥物。

【不良反應(yīng)】^[6]

1. 過(guò)敏反應(yīng)較為常見(jiàn)，可表現(xiàn)為藥疹，嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰表皮松解萎縮性皮炎等；也有表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、藥物熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、發(fā)熱等血清病樣反應(yīng)。

2. 中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥、血小板減少癥及再生障礙性貧血?；颊呖杀憩F(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、蒼白和出血傾向。

3. 溶血性貧血及血紅蛋白尿。缺乏葡萄糖6—磷酸脫氫酶患者應(yīng)用磺胺藥后易發(fā)生，在新生兒和小兒中較成人為多見(jiàn)。

4. 高膽紅素血癥和新生兒核黃疸。由于磺胺藥與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位。可致游離膽紅素增高。新生兒肝功能不完善，故較易發(fā)生高膽紅素血癥和新生兒黃疸，偶可發(fā)生核黃疸。

5. 肝臟損害?？砂l(fā)生黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死。

6. 腎臟損害?？砂l(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿。偶有患者發(fā)生間質(zhì)性腎炎或腎小管壞死的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

7. 惡心、嘔吐、胃納減退、腹瀉、頭痛、乏力等，一般癥狀輕微，不影響繼續(xù)用藥。偶有患者發(fā)生艱難梭菌腸炎，此時(shí)需停藥。

8. 甲狀腺腫大及功能減退偶有發(fā)生。

9. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)偶可發(fā)生，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、定向力障礙、幻覺(jué)、欣快感或抑郁感。一旦出現(xiàn)均需立即停藥?；前匪幩碌膰?yán)重不良反應(yīng)雖少見(jiàn)，但可致命，如滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎、暴發(fā)性肝壞死、粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)異常。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[6]

1. 本品可穿過(guò)血胎盤屏障至胎兒體內(nèi)，孕婦宜避免應(yīng)用。

2. 本品可自乳汁中分泌，乳汁中濃度約可達(dá)母體血藥濃度的50％～100％，藥物可能對(duì)乳兒產(chǎn)生影響，哺乳期婦女不宜應(yīng)用本品。

【兒童用藥】^[6]

新生兒及2個(gè)月以下嬰兒的應(yīng)用屬禁忌。

【老年用藥】^[6]

老年患者宜避免應(yīng)用，確有指征時(shí)需權(quán)衡利弊后決定。

【藥物相互作用】^[6]

1. 合用尿堿化藥可增加本品在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。

2. 不能與對(duì)氨基苯甲酸同用，對(duì)氨基苯甲酸可代替本品被細(xì)菌攝取，兩者相互拮抗。也不宜與含對(duì)氨苯甲?；木致樗幦缙蒸斂ㄒ颉⒈阶艨ㄒ?、丁卡因等合用。

3. 與口服抗凝藥、口服降血糖藥、甲氨蝶呤、苯妥英鈉和硫噴妥鈉同用時(shí)，上述藥物需調(diào)整劑量，因本品可取代這些藥物的蛋白結(jié)合部位，或抑制其代謝，以致藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)或毒性發(fā)生。

4. 與骨髓抑制藥同用時(shí)可能增強(qiáng)此類藥物對(duì)造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)。如有指征需兩類藥物同用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。

5. 與避孕藥（雌激素類）長(zhǎng)時(shí)間合用可導(dǎo)致避孕的可靠性減小，并增加經(jīng)期外出血的機(jī)會(huì)。

6. 與溶栓藥合用時(shí)可能增大其潛在的毒性作用。

7. 與肝毒性藥物合用時(shí)可能引起肝毒性發(fā)生率的增高。對(duì)此類患者尤其是用藥時(shí)間較長(zhǎng)及以往有肝病史者應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。

8. 與光敏感藥物合用時(shí)可能發(fā)生光敏感的相加作用。

9.接受本品治療者對(duì)維生素K的需要量增加。

10. 不宜與烏洛托品合用，因?yàn)趼逋衅吩谒嵝阅蛑锌煞纸猱a(chǎn)生甲醛，后者可與本品形成不溶性沉淀物，使發(fā)生結(jié)晶尿的危險(xiǎn)性增加。

11. 本品可取代保泰松的血漿蛋白結(jié)合部位，兩者合用時(shí)可增加保泰松的作用。

12. 磺吡酮與本品合用時(shí)可減少本品自腎小管的分泌，導(dǎo)致血藥濃度升高而持久或產(chǎn)生毒性，因此在應(yīng)用磺吡酮期間或應(yīng)用其治療后可能需要調(diào)整本品的劑量。

【注意事項(xiàng)】^[6]

1. 下列情況應(yīng)慎用：缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、肝功能不全、腎功能不全、血卟啉癥、失水、艾滋病、休克和老年患者。

2. 交叉過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)一種磺胺藥呈現(xiàn)過(guò)敏的患者對(duì)其他磺胺藥可能過(guò)敏。

3. 對(duì)呋塞米、砜類、噻嗪類利尿藥、磺脲類、碳酸酐酶抑制藥呈現(xiàn)過(guò)敏的患者，對(duì)磺胺藥亦可過(guò)敏。

4. 每次服用本品時(shí)應(yīng)飲用足量水分（約240ml），餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用。服用期間也應(yīng)保持充足進(jìn)水量，使成人每日尿量至少維持在1200～1500ml。如應(yīng)用本品療程長(zhǎng)，劑量大時(shí)除多飲水外宜同服碳酸氫鈉。

5. 治療中須注意檢查：

(1) 全血象檢查，對(duì)接受較長(zhǎng)療程的患者尤為重要。

(2) 治療中定期尿液檢查（每2～3日查尿常規(guī)一次）以發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)療程或高劑量治療時(shí)可能發(fā)生的結(jié)晶尿。

(3) 肝、腎功能檢查。

6. 嚴(yán)重感染者應(yīng)測(cè)定血藥濃度，對(duì)大多數(shù)感染性疾患游離磺胺濃度達(dá)50～150μg/ml（嚴(yán)重感染120～150μg/ml）可有效?？偦前费獫舛炔粦?yīng)超過(guò)200μg/ml，如超過(guò)此濃度，不良反應(yīng)發(fā)生率增高。

7. 新生兒患者和2個(gè)月以內(nèi)嬰兒除治療先天性弓形蟲病時(shí)可作為乙胺嘧啶聯(lián)合用藥外，全身應(yīng)用屬禁忌。

8. 不可任意加大劑量、增加用藥次數(shù)或延長(zhǎng)療程，以防蓄積中毒。

9. 由于本品能抑制大腸桿菌的生長(zhǎng)，妨礙B族維生素在腸內(nèi)的合成，故使用本品超過(guò)一周以上者，應(yīng)同時(shí)給予維生素B以預(yù)防其缺乏。

【合成】^[7]

使用含有N，N-二甲基甲酰 胺和低極性溶劑的混合溶劑精制磺胺多辛中間體縮合物(I)，然后進(jìn)一步通過(guò)甲氧基化反 應(yīng)得到磺胺多辛粗品(II)，通過(guò)常規(guī)酸堿精制得到高純度磺胺多辛。具體包括：

1）將磺胺多辛中間體縮合物粗品(I)加入到N，N-二甲基甲酰胺和低極性溶劑的 混合溶劑中，升溫至固體溶解；

2）溶液冷卻析晶；

3）分離得高純度磺胺多辛中間體縮合物；

4）高純度磺胺多辛中間體縮合物通過(guò)甲氧基化反應(yīng)得到磺胺多辛粗品；

5）磺胺多辛粗品通過(guò)常規(guī)酸堿精制得到高純度磺胺多辛。

【主要參考資料】

[1] 李濤.磺胺多辛制備方法. CN201110296616.4

[2] 王英姿.磺胺多辛在鲆鰈魚體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)研究及生理藥動(dòng)學(xué)模型初探. 2014. Master's Thesis. 中國(guó)海洋大學(xué).

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考

[4] 實(shí)用處方及非處方藥物大全

[5] 實(shí)用處方及非處方藥物大全

[6] 磺胺多辛片說(shuō)明書

[7] 唐明；楊忠鑫；黃雪梅；秧奇；馬小平；鄭雪；楊繼斌；蔡中文.一種高純度磺胺多辛的制備方法. CN201410724948.1，申請(qǐng)日2014-12-04