79794-75-5 / 氯雷他定的制備方法是什么

【概述】

氯雷他定，商品名稱:開瑞坦(CLAＲITYNE)，英文名:Lo-ratadine。主要成分為4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并［5，6］環(huán)庚并［1，2-b］吡啶-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯。其對外周性H1受體有較強(qiáng)的選擇性拮抗作用，變態(tài)反應(yīng)中粘附分子的表達(dá)有抑制作用，故可降低變態(tài)反應(yīng)性炎細(xì)胞向過敏處的趨化，從而控制過敏的遲發(fā)相反應(yīng)。臨床主要應(yīng)用于:各種由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)病。

【理化性質(zhì)】

氯雷他定為白色結(jié)晶狀粉末，味微苦，無特殊氣味，易溶于水及酒精，屬三環(huán)類H1受體拮抗劑。

【藥理作用】

氯雷他定為強(qiáng)力長效抗組胺制劑。對外周性H1受體有較強(qiáng)的選擇性拮抗作用，但對中樞性H1受體的親和性很低，故甚少引起中樞神經(jīng)抑制反應(yīng)和抗膽堿作用。近年通過動物試驗發(fā)現(xiàn)本藥對變態(tài)反應(yīng)中粘附分子的表達(dá)有抑制作用，故可降低變態(tài)反應(yīng)性炎細(xì)胞向過敏處的趨化，從而控制過敏的遲發(fā)相反應(yīng)。體內(nèi)過程為單劑氯雷他定10mg口服后，可迅速為盲腸粘膜所吸收，30min后即可在血中測出其分子。90～120min達(dá)血清最高濃度。本藥的血漿T12約為10h。在肝臟中首過代謝為去羧甲基乙氧基氯雷他定。經(jīng)尿液、大便、汗液、乳汁等排出體外。

【制備方法】

1.以Ⅰ與格氏試劑Ⅱ加成消除后，與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到氯雷他定。

圖1為氯雷他定的合成路線1

2.以2-氰基-3-甲基吡啶為原料經(jīng)Ritter反應(yīng)、烷基化、氰化反應(yīng)，然后與Ⅱ加成消除后，環(huán)合得到氯雷他定。

圖2為氯雷他定的合成路線2

3.先將三環(huán)酮還原，經(jīng)氯代反應(yīng)后，與有機(jī)磷試劑反應(yīng)，最后經(jīng)過Wittig反應(yīng)得到氯雷他定。

圖3為氯雷他定的合成路線3

4.以2-氰基-3-甲基吡啶為原料，經(jīng)Ritter反應(yīng)、烷基化、水解、還原、氯代，再與有機(jī)磷試劑反應(yīng)后，經(jīng)Wittig反應(yīng)、環(huán)合得到氯雷他定。

圖4為氯雷他定的合成路線4

5.以N-甲基-4-哌啶酮和8-氯-10，11-二氫-4-氮雜-5H-二苯并［a，d］-5-環(huán)庚酮為原料，經(jīng)McMurry反應(yīng)得到8-氯-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶烯基)-5H-苯并［5，6］庚環(huán)［1，2-b］吡啶，收率為83.9%，最后與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到氯雷他定，總收率為35.7%。

圖5為氯雷他定的合成路線5

【臨床應(yīng)用】　

氯雷他定臨床主要應(yīng)用于:各種由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)病，包括急慢性蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮炎、嬰兒濕疹、接觸性皮炎、光敏性皮炎、冷性蕁麻疹、皮膚劃紋癥、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、花粉癥、食物變態(tài)反應(yīng)、藥物變態(tài)反應(yīng)、昆蟲變態(tài)反應(yīng)、過敏性喉水腫、過敏性咳嗽等。最近發(fā)現(xiàn)此藥有抑制粘附分子表達(dá)的作用，尤其對于細(xì)胞間粘附分子ICAM與血管細(xì)胞粘附分子VCAM的表達(dá)有明顯抑制作用，可以防止炎細(xì)胞向病灶區(qū)趨化，故對于支氣管哮喘的延緩相反應(yīng)亦有一定的輔助治療作用。

【不良反應(yīng)】

1.通過大范圍臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)本品在少數(shù)病人于用藥期可能出現(xiàn)頭痛、乏力、口干、思睡、情緒不穩(wěn)等表現(xiàn)。但出現(xiàn)率低，與安慰劑服用者的機(jī)率相似，尚難肯定與本藥的關(guān)系。

2.在超量用藥的情況下，病人可能出現(xiàn)嗜睡、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)。目前尚未發(fā)現(xiàn)有專門的解藥。一般采用催吐，洗胃等方法以清除體內(nèi)藥物，一面可采用輸液及一般支持療法及對癥處理，同時加強(qiáng)生命體征的監(jiān)護(hù)，直至病人恢復(fù)正常，以防止發(fā)生意外。絕對忌用組胺作為本藥的解藥。

3.極少數(shù)病人于服藥期間如出現(xiàn)皮疹、皮癢、惡心、嘔吐、腹瀉等過敏反應(yīng)，應(yīng)及時停藥，并選用病人對之無過敏反應(yīng)的藥物進(jìn)行對癥處理。

【注意事項】

1.同時服用酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、西咪替丁、茶堿等藥物，會提高氯雷他定在血漿中的濃度，應(yīng)慎用。其他已知能抑制肝臟代謝的藥物，在未明確與氯雷他定相互作用前就謹(jǐn)慎合用。

2.抑制肝藥物代謝酶功能的藥物能使本品的代謝減慢。每日同服酮康唑400mgd，可使氯雷他定及其活性代謝物去羧乙基氯雷他定的血漿濃度升高，但未觀察到心電圖改變。與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、西咪替丁、茶堿等藥物并用也可抑制氯雷他定的代謝。

3.如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。

4.本藥雖經(jīng)動物試驗無致畸，致癌等不良反應(yīng)，但對于早期妊娠婦女仍應(yīng)慎重用藥，對于哺乳期婦女，因藥物可以通過乳汁分泌為嬰兒所攝取，且嬰幼兒及早產(chǎn)兒對本藥有較強(qiáng)的敏感性，故亦應(yīng)權(quán)衡利弊，審慎用藥。

5.對于有嚴(yán)重肝腎功能損害者應(yīng)慎用本藥。

6.氯雷他定迄今雖未發(fā)現(xiàn)引起心率失常，QT間隙延長，發(fā)胖等不良反應(yīng)，亦未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物配伍反應(yīng)。但隨著用藥者的大量增加及用藥時間的延長，仍應(yīng)注意觀察追蹤可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以防止意外。

7.對于長期用藥病人，如連續(xù)用藥在1個月以上者，宜適當(dāng)更換藥物品種，以防止耐藥性的產(chǎn)生。

8.對于飲酒者及經(jīng)常服用安定類藥物者，在初用本藥時，應(yīng)加強(qiáng)觀察是否有加重嗜睡作用或其他中樞抑制作用并調(diào)節(jié)用量，或在用藥期間停止飲酒及服安定類藥物。

9.氯雷他定的常規(guī)日劑量為10mg/d，如無特殊情況，用藥量應(yīng)嚴(yán)格控制在常規(guī)劑量內(nèi)，不應(yīng)由于效果下降或耐藥性之產(chǎn)生而由病人擅自增加用量。對于出現(xiàn)耐藥性的病人可以暫時中斷用藥一段時間，然后重新用藥，療效可望恢復(fù)。

10.對于高空作業(yè)者、駕駛?cè)藛T、參賽前的運(yùn)動員、高度集中精神的職業(yè)從業(yè)者，用藥量應(yīng)嚴(yán)格控制在安全范圍內(nèi)。

11.本藥對于過敏性鼻炎病人的噴嚏、流涕、鼻癢等癥狀控制較滿意，但對于鼻塞癥狀的療效較差，必要時可加用減充血劑如麻黃素、偽麻黃堿等。

12.對于氯雷他定及其所含的各種藥物添加劑有過敏反應(yīng)者，一律禁用本藥。

13.在作皮試前的約48h左右應(yīng)中止使用本品，因抗組胺藥能阻止或降低皮試的陽性反應(yīng)發(fā)生。

14.老人用藥:肝腎功能輕中度受損時，對本藥的代謝和排泄無明顯的影響，所以老年患者用藥量與成人相同。

【主要參考資料】

[1]李孟,張曉華.氯雷他定的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2013,7(14):159-160.

[2]司馬利鋒,王玥,林艷,李陽,陳立功.氯雷他定的合成[J].化學(xué)通報,2012,75(04):353-356.