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鹽酸舍曲林是一類選擇性5-羥色胺再回收抑制劑(SSRI)中的一種，能幫助提高機(jī)體的能力，有效地減輕病人的抑郁癥狀，包括煩躁情緒，并能減輕持續(xù)性的疲勞癥狀以及焦慮狀態(tài)。鹽酸舍曲林由美國輝瑞公司開發(fā)成功，商名品為左洛復(fù)，于1990年12月在英國上市。現(xiàn)在國際上已廣泛用以治療抑郁性及強(qiáng)迫性精神障礙。該藥抑制神經(jīng)遞質(zhì)回收的專一性好，具有長效、體內(nèi)清除快、對肝臟毒性低、適合老年患者服用等優(yōu)點(diǎn)。
一種鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
（1）在反應(yīng)瓶中無水條件下加入鄰二氯苯和無水三氯化鋁，攪拌均勻，攪拌條件下緩慢加入1-萘酚，緩慢升溫至68℃-75℃，攪拌反應(yīng)2-4小時，反應(yīng)完成后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和4℃以下的水，強(qiáng)力攪拌15分鐘，分層后提取有機(jī)層，水層再用乙酸乙酯洗，合并有機(jī)相，旋蒸至干；加入甲醇使溶解，活性炭脫色，重結(jié)晶，得中間體A；
（2）在反應(yīng)瓶中無水條件下加入中間體A，加入含量≥35%的甲胺甲醇溶液，再加入無水甲醇、甲酸，22℃-28℃溫度下攪拌反應(yīng)15-18小時，過濾，所得固體用乙醇回流30分鐘，冷卻結(jié)晶，得到中間體B；在反應(yīng)瓶中無水條件下加入中間體B，再加入甲基叔丁基醚，以Pb/C作為催化劑20℃-30℃攪拌條件下通入氫氣反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，過濾回收催化劑，濾液加入10%的鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，攪拌析出白色固體，過濾，將固體用乙醇重結(jié)晶得到中間體C；
（3）向反應(yīng)瓶中加入中間體C，再加入二氯甲烷和4%的氫氧化鈉溶液，攪拌使分層，水層再用二氯甲烷洗，合并有機(jī)相，旋蒸至干；加入無水乙醇、D-(-)扁桃酸，25℃-30℃條件下攪拌6-8小時，靜置1小時后過濾，得中間體D；
（4）向中間體D中加入二氯甲烷、飽和碳酸鈉溶液，充分?jǐn)嚢枞芙?，靜置分層，分出有機(jī)層，水層再用二氯甲烷洗，合并有機(jī)相，旋蒸至干后加入無水乙醇，再在冰浴條件下加入20%鹽酸至固體不再增加為止，過濾，乙醇洗，干燥，得鹽酸舍曲林固體；
本發(fā)明的合成路線如下：
藥理作用
鹽酸舍曲林是一種選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。其作用機(jī)制與其對中樞神經(jīng)元5-羥色胺重?cái)z取的抑制有關(guān)。在臨床劑量下，舍曲林阻斷人血小板對5-羥色胺的攝取。研究提示舍曲林是一種強(qiáng)效和選擇性的神經(jīng)元5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，對去甲腎上腺素和多巴胺僅有微弱影響。體外研究顯示，舍曲林對腎上腺素能受體（α1，α2，β）、膽堿能受體、GABA受體、多巴胺能受體、組胺受體、5-羥色胺能受體（5HT1A，5HT1B，5HT2）或苯二氮卓受體沒有明顯的親和力。對上述受體的拮抗作用被認(rèn)為與其他精神疾病用藥的鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用和心臟毒性相關(guān)。動物長期給予舍曲林可使腦中去甲腎上腺素受體下調(diào)，這與臨床上其它抗抑郁癥藥物的作用一致。舍曲林對單胺氧化酶沒有抑制作用。
舍曲林主要通過肝臟代謝，其半衰期約為24小時。血漿中的主要代謝產(chǎn)物為去甲基舍曲林，半衰期為62－104小時，體外試驗(yàn)顯示其藥理活性明顯低于舍曲林，約為舍曲林的1/20，沒有證據(jù)表明去甲基舍曲林在抑郁模型體內(nèi)有藥理活性。舍曲林和去甲基舍曲林在人體內(nèi)大部分被代謝。其最終代謝產(chǎn)物從糞便和尿中等量排泄，只有少量舍曲林（<0.2%）以原形從尿中排出。
舍曲林的血藥濃度隨劑量改變成比例變化，并且不受年齡的影響。在男性，舍曲林每日口服一次50－200mg，連續(xù)用藥14天后，服藥4.5-8.4小時人體血藥濃度達(dá)峰值（Cmax）。青少年和老年人的藥代動力學(xué)曲線與18－65歲之間成人無明顯差別。青年人和老年人、男性和女性的舍曲林平均半衰期為22－36小時。與終末清除半衰期相一致，每天給藥一次，一星期達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，在這過程中有兩倍的濃度蓄積。舍曲林的血漿蛋白結(jié)合率為98%。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，舍曲林的表觀分布容積較大。
食物對舍曲林膠囊的生物利用度無明顯的影響。
舍曲林用于治療抑郁癥的相關(guān)癥狀，包括伴隨焦慮、有或無躁狂史的抑郁癥。療效滿意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地防止抑郁癥的復(fù)發(fā)和再發(fā)。舍曲林也用于治療強(qiáng)迫癥，初始治療有反應(yīng)后，舍曲林在治療強(qiáng)迫癥二年的時間內(nèi)，仍保持它的有效性、安全性和耐受性
[1] CN201310501917.5 一種鹽酸舍曲林的制備方法
[2] 鹽酸舍曲林片說明書