790299-79-5 / 馬賽替尼的藥理作用及應(yīng)用

馬賽替尼
【概述】[1][2] 近些年，隨著腫瘤分子生物學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展，分子靶點(diǎn)藥物治療受到了廣泛的關(guān)注。馬賽替尼（Masitinib），是一種口服有選擇性多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，它是在首個(gè)酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼 (Imatinib) 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過(guò)生物電子等排原理，將嘧啶替換成噻唑得到的藥物，解決了伊馬替尼的耐藥性。已被歐洲藥品管理局（European Medicines Gency, EMP）和美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)專門用于小動(dòng)物臨床。同時(shí)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)該類藥物的副作用，相較于傳統(tǒng)化療藥物要低很多。
【藥品概述】 [1]
中文名：馬賽替尼
英文名: Masitinib
性 狀：白色固體粉末
熔 點(diǎn)：192.2~193.8 ℃
化學(xué)名: 4-[(4-甲基-1-哌嗪基 )甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基 )-2-噻唑基氨基]苯基}苯甲酰胺
結(jié)構(gòu)式：

【合成路線】[1] 文獻(xiàn)報(bào)道的馬賽替尼合成路線：2-甲基-5-硝基苯胺和乙酰氯、硫氰酸銨合成 N-(2-甲基-5-硝基苯基胺基硫代甲酰)乙酰胺(5)，再與自制的 2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮?dú)滗逅猁}(2)于堿性條件下成環(huán)，經(jīng)過(guò) Raney Ni 催化氫化還原得 6-甲基-N-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]-1,3-苯二胺(7)，接著與自制的 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(4)游離后反應(yīng)成酰胺得到馬賽替尼(1)。合成路線：

【靶向治療】[3][4] EGFR酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸激酶與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān), 抑制酪氨酸激酶活性可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。有研究表明胰腺癌中人工型表皮生長(zhǎng)因子受體1(Epidermal Growth Factor Receptor 1, EGFR1)。馬賽替尼(Masitinib)是一種選擇性的激酶抑制劑, 不僅可以阻斷C-kit、FDGRR、Lyn、FGFR3酪氨酸激酶的活性, 亦可以通過(guò)抑制FAK磷酸化活性而阻斷FAK細(xì)胞通路. 在已報(bào)道的幾項(xiàng)研究中, GEM聯(lián)合馬賽替尼在體外對(duì)人胰腺癌腫瘤細(xì)胞株, 以及在體內(nèi)對(duì)使用人類胰腺癌的小鼠模型均有顯著的抗增殖活性。一項(xiàng)評(píng)估GEM聯(lián)合馬賽替尼對(duì)晚期胰腺癌安全性和有效性的研究中發(fā)現(xiàn), 在腫瘤進(jìn)展時(shí)間及總生存期都取得較好的結(jié)果, 毒性反應(yīng)尚可耐受。在近期的一項(xiàng)馬賽替尼Ⅲ期臨床研究中期待有好的結(jié)果。
【藥理】[5] 該類藥物的作用機(jī)理是：通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP與突變的酪氨酸激酶受體結(jié)合，阻斷酪氨酸激酶受體活化中心的磷酸化作用，從而抑制其活化，最終起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，尤其是對(duì)于已發(fā)生c-kit基因突變的MCT效果更加顯著，而對(duì)于未突變的MCT效率較低。手術(shù)切除是GIST主要的治療方式，但術(shù)后易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。分子靶向治療極大地提高了GIST的生存率。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和研究的深入，GIST 的發(fā)病機(jī)制正逐漸闡明，這對(duì) GIST 的診斷和治療研究起到巨大作用，同時(shí)也為 GIST 分子靶向治療提供了重要依據(jù)。伊馬替尼等藥物靶向治療成為手術(shù)后、所有轉(zhuǎn)移性、不可切除 GIST 的首選治療。
【外科治療】[6] 靶向治療基礎(chǔ)上的外科治療，在TKI 時(shí)代，結(jié)合靶向治療，包括外科手術(shù)在內(nèi)的局部干預(yù)是治療復(fù)發(fā)性 GIST 的重要手段，切除轉(zhuǎn)移或種植病灶可使病人獲益。
其一，由于靶向治療作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物，多數(shù)病人表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）或疾病進(jìn)展（PR）的PFS，僅有5%的病人呈現(xiàn)病理學(xué)的完全緩解（CR）。在復(fù)發(fā)灶相對(duì)孤立和TKI 治療有效且疾病穩(wěn)定的病人，對(duì)可以達(dá)到 R0或 R1 切除的病灶進(jìn)行外科手術(shù)，是惟一使病人達(dá)到無(wú)病存活的方法。
其二，由于基因突變位點(diǎn)不同，有15%的病人會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，且復(fù)發(fā)病灶隨治療時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)產(chǎn)生二次突變而發(fā)生繼發(fā)耐藥，出現(xiàn)包括部分進(jìn)展或廣泛進(jìn)展在內(nèi)的腫瘤進(jìn)展。外科減荷手術(shù)可切除原發(fā)耐藥的復(fù)發(fā)病灶以助于進(jìn)一步基因分析，切除產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的腫瘤克隆進(jìn)而去除病人部分進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。另外，病人出現(xiàn)的消化道穿孔、腫瘤破裂出血或腹腔膿腫等急癥也需要外科手段進(jìn)行救治。
【轉(zhuǎn)化治療】[6][7] 復(fù)發(fā)性GIST是高危GIST的表現(xiàn)形式，手術(shù)切除是一個(gè)以TKI治療為主的綜合治療中的一部分，即使GIST復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶得到了完整切除，術(shù)后也必須進(jìn)行TKI輔助治療。使用TKI對(duì)邊緣可切除的復(fù)發(fā)性。GIST進(jìn)行降期治療，其臨床有效性、手術(shù)時(shí)機(jī)、病人療效收益以及能否完整切除腫瘤的相關(guān)因素，目前仍缺乏大量具有針對(duì)性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST病人32例，經(jīng)術(shù)前8～12周伊馬替尼治療，病灶完整切除率（R0和R1）為63%，32%接受了R2切除。

【參考文獻(xiàn)】
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