79-77-6 / beta-紫羅酮的制備

背景及概述^[1][2]

目前認(rèn)為人類(lèi)的癌癥30 % ～50 %與飲食有關(guān)。大量流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，多攝入蔬菜、水果和谷物等可預(yù)防人類(lèi)慢性疾病如腫瘤的發(fā)生與發(fā)展；并認(rèn)為蔬菜和水果中的植物多酚(polyphenol)是其人類(lèi)健康效應(yīng)的主要活性成分，其中類(lèi)異戊二烯(isoprenoids)是其重要組成部分。

β-紫羅蘭酮(β-ionone)是環(huán)化的類(lèi)異戊二烯的代表，具有廣泛的生物活性，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑癌作用。紫羅蘭酮(ionone)又名香堇酮，是一種無(wú)色至淡黃色液體，溶于大多數(shù)非揮發(fā)性油、礦物油和丙二醇，不溶于甘油和水，有類(lèi)似紫羅蘭香氣。它有α、β 、γ-3 種異構(gòu)體；γ-異構(gòu)體至今還未報(bào)道它的天然存在；α-型香料價(jià)值比β-型高，主要用作化妝品香料。

來(lái)源^[1]

β-紫羅蘭酮及其氧化類(lèi)似物廣泛存在于天然食物中，主要來(lái)源于水果、蔬菜和谷物等植物性食品；另一主要來(lái)源為動(dòng)物性食品-牛奶，當(dāng)奶牛食用牧草(紫花苜蓿)后，通過(guò)牛的腸道的消化吸收，β-紫羅蘭酮進(jìn)入牛體內(nèi)，一部分在小腸和肝內(nèi)進(jìn)行修飾轉(zhuǎn)變成維生素A ，另一部分則移行到奶中。β-紫羅蘭酮及其衍生物也存在于含有類(lèi)胡蘿卜素的植物中，β-紫羅蘭酮可由β-胡蘿卜素進(jìn)行次級(jí)代謝產(chǎn)生，也可通過(guò)熱降解和光氧化生成。由于其在食品工業(yè)中日益廣泛的應(yīng)用，β-紫羅蘭酮及其他紫羅蘭酮衍生物已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局評(píng)定為廣泛認(rèn)可的安全類(lèi)物質(zhì)(GRAS)

制備^[2]

1.以山蒼子油為原料

山蒼子油中主要成分為檸檬醛，含量約70%，經(jīng)分離提純后含量可達(dá)90% 以上。梯曼于1893 年提出了以檸檬醛為原料來(lái)合成紫羅蘭酮，這一半合成法便得到了廣泛的應(yīng)用研究。檸檬醛與丙酮在堿性催化劑下發(fā)生羥醛縮合生成假紫羅蘭酮，假紫羅蘭酮在-20℃～0℃的低溫下滴加濃硫酸進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，合成了β- 紫羅蘭酮。此工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)單，原料來(lái)源豐富，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品收率較高，并且實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化利用，但反應(yīng)中用到的液體酸堿催化劑，會(huì)腐蝕設(shè)備，不易于產(chǎn)品分離，更會(huì)產(chǎn)生環(huán)境污染和資源浪費(fèi)。因而，尋求一種高效、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保的工藝條件顯得尤為重要。合成路線(xiàn)如下：

2.以α-、γ- 紫羅蘭酮異構(gòu)體為原料

紫羅蘭酮有α-、β- 和γ- 三種異構(gòu)體，α- 紫羅蘭酮通常用作香精香料，應(yīng)用較單一；γ- 紫羅蘭酮在自然界中少見(jiàn)，一般作為反應(yīng)副產(chǎn)物存在而棄之，其應(yīng)用價(jià)值少有報(bào)道。因此，尋求一種途徑擴(kuò)展它們的應(yīng)用范圍和價(jià)值，顯得尤為重要。把α- 紫羅蘭酮、γ- 紫羅蘭酮在氯化亞銅的催化下經(jīng)重排反應(yīng)制備了β- 紫羅蘭酮，合成的β- 紫羅蘭酮產(chǎn)品含量高達(dá)98%，且方法簡(jiǎn)單，條件溫和，不要要特殊的儀器，有很好的應(yīng)用前景。合成路線(xiàn)如下：

3.以氯代異戊烯為原料

異戊二烯的氯化產(chǎn)品氯代異戊烯也可作為合成紫羅蘭酮的原料。在堿性條件下，氯代異戊烯與異丙叉丙酮發(fā)生縮合反應(yīng)，生成不飽和酮。將此不飽和酮在低溫下炔化，生成丙炔基型醇，再把得到的丙炔基型醇在N2 保護(hù)下加熱進(jìn)行轉(zhuǎn)位反應(yīng)，得到假紫羅蘭酮，再進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可以得到產(chǎn)品β- 紫羅蘭酮。此路線(xiàn)原料氯代異戊烯通過(guò)異戊二烯氯化制得，成本較高，并且合成路線(xiàn)較長(zhǎng)，假性紫羅蘭酮收率較低，此路線(xiàn)不適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)路線(xiàn)如下：

4.以甲基庚烯酮為原料(CH3CO)2O

以甲基庚烯酮為原料，與乙炔鈉加成后得到脫氫芳樟醇。在50℃左右用磷酸催化脫氫芳樟醇與醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)1h后，分別加入冰乙酸、碳酸鈉與碳酸銀混合液，加熱升溫至90℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h，分離油相得到檸檬醛，檸檬醛經(jīng)1.1 合成路線(xiàn)得到產(chǎn)品β- 紫羅蘭酮，環(huán)化總收率可達(dá)68.7%。原料甲基庚烯酮已大規(guī)模生產(chǎn)，易于得到，但相比1.1 檸檬醛工藝路線(xiàn)，該路線(xiàn)過(guò)于復(fù)雜。反應(yīng)路線(xiàn)如下：

5.以脫氫芳樟醇為原料

脫氫芳樟醇是一種常見(jiàn)的香料及中間體，采用炔酮法制備芳樟醇的技術(shù)路線(xiàn)已相當(dāng)成熟，價(jià)格便宜，來(lái)源豐富，用其作原料經(jīng)催化化學(xué)重排制取檸檬醛也取得了很大的進(jìn)展。以脫氫芳樟醇和雙乙烯酮為原料，在異丙醇鋁和叔胺的催化下，135 ～170℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成乙酰乙酸脫氫芳樟醇，然后在170 ～190℃進(jìn)行脫二氧化碳轉(zhuǎn)位反應(yīng)1 ～2h，可得到假紫羅蘭酮，再環(huán)化合成產(chǎn)品β- 紫羅蘭酮。此路線(xiàn)合成的中間體假紫羅蘭酮的工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品比較容易分離，得到的假紫羅蘭酮純度高達(dá)99%；但雙乙烯酮的因沸低，不易存貯和運(yùn)輸，毒性大。合成路線(xiàn)如下：

6.以2，6，6- 三甲基環(huán)己酮為原料

以2，6，6- 三甲基環(huán)己酮為原料，經(jīng)乙炔化、脫水、格氏反應(yīng)等反應(yīng)合成了β- 紫羅蘭酮。但反應(yīng)原料2，6，6- 三甲基環(huán)己酮不易獲得，要通過(guò)相關(guān)合成反應(yīng)才能得到，增加了生產(chǎn)成本，且環(huán)己酮的炔化和脫水作用選擇性低、格式反應(yīng)條件苛刻以及合成步驟較多等，該方法有很少的實(shí)際用應(yīng)用價(jià)值。反應(yīng)路線(xiàn)如下：

7.以2- 甲基-3- 丁炔-2- 醇為原料

2- 甲基-3-丁炔-2- 醇可用作溶劑、中間體、含氯溶劑的穩(wěn)定劑，可由丙酮為原料經(jīng)炔化合成。它可以作為起始原料，分別經(jīng)氫化、縮合、重排、炔化、?；盁峤獾冗^(guò)程合成中間體假紫羅蘭酮，再經(jīng)濃硫酸催化得到β- 紫羅蘭酮。此方法也同樣存在合成工藝路線(xiàn)較長(zhǎng)，操作不便。合成路線(xiàn)如下：

主要參考資料

[1] β-紫羅蘭酮的生物活性研究進(jìn)展

[2] β- 紫羅蘭酮合成的研究進(jìn)展