78964-85-9 / 磷霉素氨丁三醇的藥理作用

【背景及概述】^[1][2][3]

磷霉素是一種人工合成的抗生素，抗菌譜廣，對(duì)臨床常見(jiàn)致病菌如耐青霉素金葡菌、部分耐甲氧西林葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，以及綠膿桿菌、大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、產(chǎn)氣桿菌、志賀菌屬等革蘭陰性桿菌均具有一定抗菌活性。該藥屬繁殖期殺菌劑，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥，與多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用常呈協(xié)同作用，藥物分布廣，能透過(guò)血腦屏障，毒性低，不良反應(yīng)少，與其他抗生素間無(wú)明顯交叉過(guò)敏。其靜脈制劑雖在臨床應(yīng)用40余年，但細(xì)菌耐藥性并未顯著增加。磷霉素因其結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性常以鹽的形式作為藥物治療，其中磷霉素鈉多用于注射給藥但存在局部刺激性，磷霉素鈣多用于口服給藥，但藥物生物利用率低，僅為30％～40％，無(wú)法達(dá)到應(yīng)有的藥物血液濃度水平。

磷霉素氨丁三醇(fosfomycin trometamol)是磷霉素和2-氨基-2-羥甲基-1,3丙二醇鹽按1:1組成的混合物，磷霉素是其活性成分。磷霉素氨丁三醇克服了磷霉素金屬鹽的一些缺陷，具有藥效溫和，口服吸收濃度高，作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，是一種更溫和更有效的抗菌藥物，它能直接阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成所必需的丙酮酸轉(zhuǎn)移酶的作用，其抗菌譜包括大腸桿菌、痢疾桿菌、枸櫞酸辣桿菌、變形桿菌、沙雷菌、金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌等，適用癥狀主要用于對(duì)本品敏的致病菌所引起的下尿路感染，如膀胱炎、尿道炎。

【適應(yīng)癥】^[4]

磷霉素氨丁三醇用于治療敏感細(xì)菌引起的急性單純性下尿路感染（如：急性膀胱炎、慢性膀胱炎急性發(fā)作、急性尿道膀胱綜合征、非特異性尿道炎，孕期無(wú)癥狀的菌尿癥，手術(shù)后的尿路感染）和預(yù)防外科手術(shù)中尿路感染及經(jīng)尿路診斷手法引起的感染。

【規(guī)格】^[4]

散劑：3g，6g（相當(dāng)于磷霉素3g）。

【用法用量】^[4]

成人：?jiǎn)蝿┝恐委?，每療?包(3g活性成分)。

用于預(yù)防外科手術(shù)及經(jīng)尿路診療所致的尿路感染，治療通常由2倍的本品(假單胞菌、腸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌)劑量組成，初始劑量在術(shù)前3小時(shí)口服，第二個(gè)劑量在術(shù)后24小時(shí)口服。

本品應(yīng)在胃排空后口服，最好在睡前排尿后服用。每包加水(50-70ml)或其它無(wú)酒精飲料，溶解后即服。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[2]

磷霉素分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸相似，與丙酮酸-二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合，干擾細(xì)菌胞壁黏肽合成的第一步，抑制后續(xù)反應(yīng)，從而發(fā)揮殺菌作用。本品僅作用于細(xì)菌胞壁，人類(lèi)細(xì)胞無(wú)此靶位而不受影響，可用于孕婦、兒童和老年患者。體外試驗(yàn)顯示，磷霉素對(duì)大腸埃希菌和奇異變形桿菌有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)（3.4至4.7小時(shí)）。體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，磷霉素對(duì)大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的生物被膜形成具有抑制作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[2]

磷霉素氨丁三醇口服后迅速吸收并分解成游離的磷霉素。健康成人口服生物利用度在34%～41%，空腹時(shí)為37%，進(jìn)食后為30%?？诜?g磷霉素氨丁三醇(以磷霉素計(jì))，2～2.5小時(shí)達(dá)到最高血藥濃度(Cmax)22～32mg/L；高脂肪飲食可延長(zhǎng)其達(dá)峰時(shí)間(約4h)，且Cmax稍有降低[(17.6±4.4)mg/L]。本品不與血漿蛋白結(jié)合，平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為(136.1±44.1)L。口服平均半衰期(t1/2)為(5.7±2.8)小時(shí)。磷霉素吸收后主要分布在腎臟、膀胱壁、前列腺和精囊腺，其次為心、肺、肝等組織。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究均證明，本品能透過(guò)胎盤(pán)屏障。與單劑口服2g磷霉素鈣相比，本品平均血藥峰濃度(7mg/L)較高。磷霉素主要以原形經(jīng)尿液和糞便排出。本品口服的總清除率和腎臟清除率分別為(16.9±3.5) L/h和(6.3±1.7)L/h。一次口服3g，4小時(shí)尿液藥物濃度可達(dá)峰值，平均為1053～4415mg/L，尿液中磷霉素濃度維持在100mg/L以上的時(shí)間可達(dá)24～48小時(shí)，因此足以抑制泌尿道內(nèi)的多種致病菌。

特殊生理和病理狀態(tài)對(duì)本品磷霉素氨丁三醇藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響的研究顯示，老年人口服本品后磷霉素隨尿液的排泄與成人相仿，因此無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品藥物代謝動(dòng)力學(xué)也未見(jiàn)性別間的差異。但對(duì)于肌酐清除率低于50mL/min的腎功能不全者，磷霉素氨丁三醇Cmax會(huì)出現(xiàn)明顯的增高，t1/2也有顯著延長(zhǎng)，而24小時(shí)尿清除率明顯下降。因此上述患者臨床應(yīng)用磷霉素氨丁三醇時(shí)需調(diào)整劑量；對(duì)肝功能不全者，目前尚未見(jiàn)本品的相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)報(bào)道，磷霉素本身可安全用于肝功能不全患者。

【不良反應(yīng)】^[2]

至今臨床尚未發(fā)現(xiàn)本品相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。磷霉素氨丁三醇最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，主要為腹瀉、惡心、胃痛、燒心感，此外還有過(guò)敏性皮膚反應(yīng)、皮疹、皮膚瘙癢及乏力等。

【注意事項(xiàng)】^[4]

1. 用餐會(huì)影響本品活性化合物的吸收，使血藥、尿藥濃度稍有降低。因此，本品須在餐前、餐后2-3小時(shí)，胃排空后服用。

2. 本品含2.2g糖，糖尿病患者應(yīng)小心使用。本品應(yīng)置于兒童不宜觸及之處。不要使用包裝盒上標(biāo)明過(guò)期的產(chǎn)品。

3. 本品應(yīng)置于兒童不宜觸及支出。不要使用包裝盒上標(biāo)明過(guò)期的產(chǎn)品

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[1]

無(wú)癥狀菌尿癥與妊娠低體重兒、早產(chǎn)兒有關(guān), 對(duì)孕婦作常規(guī)小便培養(yǎng)，篩選無(wú)癥狀菌尿癥患者，并予適當(dāng)抗菌治療已被公認(rèn)，由一于磷霉素氨丁三醇對(duì)妊娠期胎兒無(wú)影響，故被廣泛用于孕婦的下泌尿道感染和無(wú)癥狀菌尿治療。

【藥物相互作用】^[4]

1. 甲氰咪胍甲硝唑可影響本品吸收，應(yīng)避免同時(shí)使用。

2. β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)與本品有協(xié)同增效作用。

【合成】^[5]

一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，包含如下步驟：

1）制備對(duì)甲苯磺酸氨丁三醇鹽：將對(duì)甲苯磺酸一水合物與氨丁三醇溶解于無(wú)水醇溶液A中，加熱至25～80℃，攪拌至澄清透明，以5－10℃/h的速率降溫至－10～10℃，然后保溫反應(yīng)0.5～1.5h，離心分離得到固形物，并用無(wú)水醇溶液A洗滌固形物，得到對(duì)甲苯磺酸氨丁三醇鹽濕品，將對(duì)甲苯磺酸氨丁三醇鹽濕品在60～80℃條件下真空干燥，得到不含結(jié)晶水的對(duì)甲苯磺酸氨丁三醇鹽；

2）制備磷霉素氨丁三醇粗品：將對(duì)甲苯磺酸氨丁三醇鹽溶解于無(wú)水醇溶液B中，加熱至40～70℃攪拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺鹽一水合物，攪拌均勻，以5～10℃/h的速率降溫至0℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h，離心過(guò)濾得到固形物，并用無(wú)水醇溶液B洗滌固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

3）精制磷霉素氨丁三醇：將磷霉素氨丁三醇粗品用無(wú)水醇溶液C溶解，過(guò)濾并降溫至35～50℃，添加磷霉素氨丁三醇晶種，保溫0.5－2h，然后以1℃/6分鐘的速率降溫至－10～0℃，攪拌1h，離心分離得到固形物，用無(wú)水醇溶液C洗滌固形物，真空干燥4－6h，得磷霉素氨丁三醇。

【主要參考資料】

[1] 呂曉菊; 喬恩. 磷霉素氨丁三醇及其臨床應(yīng)用.國(guó)外醫(yī)藥: 抗生素分冊(cè), 1999, 20.4: 173-175.

[2] 胡輝; 張永信. 磷霉素氨丁三醇的臨床評(píng)價(jià).世界臨床藥物, 2007, 28.2: 79-82.

[3] 黃晨, 嚴(yán)晶, 丁一剛, & 王超. (2015). 磷霉素鈉制備磷霉素氨丁三醇的工藝研究.重慶醫(yī)學(xué),44(5), 678-680.

[4] 磷霉素氨丁三醇說(shuō)明書(shū)

[5] 黃紹智;陳亦文;時(shí)孟軍;唐世錠.一種磷霉素氨丁三醇的制備方法. CN201410348128.7，申請(qǐng)日2014-07-22