手機(jī)掃碼訪問(wèn)本站
微信咨詢
磷霉素為磷酸鹽衍生物，最早在1969年于鏈球菌屬種分離所得，此后很快即可人工合成。磷霉素本身口服吸收效果不好，經(jīng)人工合成磷霉素氨丁三醇增加口服的生物利用度，該藥于1988年在歐洲上市，1996年在美國(guó)上市，主要用于治療非復(fù)雜性尿路感染。
尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖胺(UDP.GlcNAc)烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移酶可催化合成尿苷二磷酸N-乙酰烯醇式丙酮酸葡糖胺，作為肽聚糖形成的中間體。磷霉素通過(guò)與尿苷二磷酸N乙酰葡萄糖(UDP.GlcNAc)烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移酶(MurA)結(jié)合抑制該酶活性，阻斷細(xì)胞壁形成的起始階段產(chǎn)生殺菌作用。
磷霉素對(duì)大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎鏈球菌為濃度依賴型殺菌劑，對(duì)金黃色葡萄球菌則表現(xiàn)為時(shí)間依賴型殺菌劑。同時(shí)，磷霉素還具有抗生素后效應(yīng)。(Nikos Roussos)
磷霉素口服后在小腸吸收，因其容易被消化道中的酸性環(huán)境水解，磷霉素鈣鹽的口服生物利用度僅為12—28％，磷霉素氮丁三醇口服吸收后轉(zhuǎn)化為磷霉素，其口服生物利用度為40％。磷霉素在血中不與蛋白結(jié)合。口服3g磷霉素氨丁三醇后血藥峰濃度(Cmax)為22—32mg／L，達(dá)峰時(shí)間為2-2.5h，清除半衰期為大約2.4-7.3h，曲線下面積(AUC)為大約145—228mg／L，表觀分布容積(Vd)為40一136L。磷霉素幾乎全部通過(guò)腎臟通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)以原型排除，未發(fā)現(xiàn)有代謝產(chǎn)物。
磷霉素為廣譜抗菌藥物，對(duì)需氧革蘭陰性菌如大腸埃希菌、柯氏枸櫞酸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌和粘質(zhì)沙雷菌具有良好的抗菌活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、草綠色鏈球菌等也有良好抗菌活性。
因跟其他抗菌藥物具有截然不同的作用機(jī)制，沒(méi)有交叉耐藥性，表現(xiàn)出對(duì)許多耐藥菌仍具有很好的抗菌活性。
希臘一項(xiàng)針對(duì)多重耐藥革蘭陰性菌研究顯示，30株同時(shí)產(chǎn)ESBLs和MBLs的肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素1 00％敏感，磷霉素MIC90為32mg/ml。30株產(chǎn)ESBLs銅綠假單胞菌對(duì)磷霉素的敏感率為90.0％，MIC90為128mg／ml。(M.E.Falagas)
另一項(xiàng)薈萃研究顯示，多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌對(duì)磷霉素的敏感性超過(guò)90％，其中ESBL陽(yáng)性菌對(duì)磷霉索的敏感性也超過(guò)90％。(Matthew E Falagas)
對(duì)于金黃色葡萄球菌，磷霉素不單對(duì)MSSA表現(xiàn)出良好的抗菌活性，對(duì)MRSA也具有很好的抗菌活性。奧地利的研究顯示，比較1994年-2006年分離的金黃色葡萄球菌對(duì)磷霉素的敏感性，MSSA的敏感性始終保持在90％以上，不同年代分離的MRSA對(duì)磷霉素的敏感性為5 1.2％一82.4％，且敏感性與細(xì)菌的ST分型有關(guān)，而非在逐年下降。(C.Jebelean)
對(duì)于萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌，磷霉素也表現(xiàn)出良好的抗菌活性。萬(wàn)古霉素耐藥糞腸球菌的敏感性為100％，萬(wàn)古霉素耐藥屎腸球菌的敏感性為98.1％。(Mary Beth Peril)
由于磷霉素氨丁三醇主要用于治療尿路感染，因此，很多學(xué)者針對(duì)尿路感染分離細(xì)菌進(jìn)行了磷霉素抗菌活性觀察。
韓國(guó)一項(xiàng)針對(duì)尿路感染患者分離大腸埃希菌的體外敏感性研究顯示，環(huán)丙沙星耐藥率為30.3％，阿莫西林克拉維酸耐藥率為32.2％，慶大霉素耐藥率22.8％，復(fù)方新諾明的耐藥率為43.0％，磷霉素的耐藥率僅為0.3%。其中環(huán)丙沙星耐藥大腸埃希菌對(duì)磷霉素的敏感率為100％，ESBL陽(yáng)性菌株對(duì)磷霉素的敏感率也為100％。(Kwan Soo Ko)
瑞士的一頊研究顯示，尿路感染患者分離的ESBL陽(yáng)性菌對(duì)磷霉素的敏感率超過(guò)95％，而呋喃坦丁的敏感率為79％。(Stephen P Hawser)
荷蘭2003—2004年從全國(guó)非復(fù)雜尿路感患者分離出1705株大腸埃希菌，對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率為99.35％，磷霉素氨丁三醇的MIC50和MIC90分別為1mg/ml和4mg/ml，而作為一、二線治療藥物的呋喃妥因和復(fù)方新諾明的敏感率分別為98％和77％。
雖然磷霉素臨床應(yīng)用已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)聞，但多年研究顯示，細(xì)菌對(duì)磷霉素的敏感性變化不大。
西班牙比較了1973年至2002年間不同細(xì)菌對(duì)磷霉素的敏感性，其中大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、沙門(mén)菌屬、粘質(zhì)沙雷菌對(duì)磷霉素的敏感性始終保持在80％以上，上述細(xì)菌及腸桿菌屬、克雷伯桿菌屬和銅綠假單胞菌等對(duì)磷霉素的敏感性未出現(xiàn)瞬顯改變。(M.Gobernado)說(shuō)明磷霉素的長(zhǎng)期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)耐藥性明顯增加。
每年全球有1億5千萬(wàn)尿路感染出現(xiàn)，其中90％為非復(fù)雜尿路感染，主要病原菌為大腸埃希菌，尿路分離大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星、磺胺類、β—內(nèi)酰胺類等耐藥率在逐年增加，但磷霉素對(duì)大腸埃希菌的敏感率一直保持在99％左右。磷霉素氨丁三酵由于具有可口服使用，藥物主要由原型由尿中排出，尿中濃度很高，因此被廣泛用于治療非復(fù)雜尿路感染和反復(fù)發(fā)作尿路感染的預(yù)防。(G.C.Schito)
西班牙一項(xiàng)前瞻性研究中，單次口服3g磷霉素氨丁三醇治療社區(qū)獲得性膀胱炎的治愈率為93％，而對(duì)照藥組每日三次阿莫西林／克拉維酸，每次劑量為625mg，連續(xù)服用5-7天，治愈率為84%。(Rodriguez•Bano J)
烏克蘭一項(xiàng)磷霉素氨丁三醇與安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲研究顯示，6個(gè)月內(nèi)每10天一次口服3g磷霉素氨丁三醇的反復(fù)發(fā)作尿路感染的患者治療后，首次發(fā)作尿路感染的時(shí)間為38天，而安慰劑組為6天；一年內(nèi)磷霉素氨丁三醇組尿路感染的發(fā)病率為0.14次／患者，而安慰劑組為2.97次/患者。(Nikolay Rudenko)
由于磷霉素對(duì)ESBL陽(yáng)性革蘭陰性菌的敏感性高，磷霉素氨丁三醇可用于治療ESBL陽(yáng)性菌造成的尿路感染。
磷霉素氨丁三醇隔日一次，每次3g，共服用三次治療ESBL陽(yáng)性大腸埃希菌所致尿路感染，所有菌株對(duì)環(huán)丙沙星和復(fù)方新諾明耐藥，臨床有效率和細(xì)菌清除率分別為94.3％和78.5％。(Husnu Pllukcu)
經(jīng)尿道診斷或治療性操作前3小時(shí)及操作結(jié)束后24小時(shí)分別給予3g磷霉素氨丁三醇口服，術(shù)后第二天尿路感染的發(fā)生率為3．2％，術(shù)后第七天尿路感染的發(fā)生率為3.6％，明顯低于阿莫西林和頭孢噻肟預(yù)防后的尿路感染發(fā)生率。(F.di Silverio)
腎功能不全患者需要適當(dāng)調(diào)整劑量。孕婦尿路感染時(shí)磷霉素氨丁三醇亦可使用，對(duì)于孕期無(wú)癥狀菌尿推薦給藥單劑3g磷霉素氨丁三醇日服治療。兒童患者尿路感染時(shí)單次用藥2g后5-7天的有效率為86％，給藥4-6周后有效率仍保持在80％以上。(Patel SS)
磷霉素氨丁三醇的副作用發(fā)生率很低，主要為頭痛、腹瀉和惡心等反應(yīng)，胃腸道的不適很輕微，通常不需要停藥。曾有白細(xì)胞減少的報(bào)道。
隨著抗菌藥物的長(zhǎng)期大量應(yīng)用，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象越來(lái)越嚴(yán)重，磷霉素氯丁三醇獨(dú)特的作用機(jī)制使得該藥很少與其他抗菌藥物交叉耐藥，長(zhǎng)期保持良好的抗菌活性，且安全性良好，是治療尿路感染的良好選擇。