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【背景及概述】[1]
碘美普爾的化學(xué)名為5-[N-甲基-2-羥乙?；鵠-N,N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4， 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，該化合物的英文通用名為Iomeprol，其制劑商品名為Iomiron。碘美普爾是由意大利bracco公司研制開發(fā)的一種非離子型X線造影劑，在意大利 1993年5月、英國1992年12月被批準(zhǔn)上市。碘美普爾是在三碘苯環(huán)上導(dǎo)入了化學(xué)上穩(wěn)定的親水基的非離子型化合物、易溶于水。與同類型的非離子型X線造影劑（如碘帕醇、碘佛醇、碘海醇等）相比，在同一濃度下，具有更低的滲透壓及較低的黏度。由于碘美普爾水溶性很好，滲透壓低，化學(xué)性質(zhì)也較穩(wěn)定，能耐受高溫滅菌，可制成注射液供應(yīng)市場，可廣泛用于血管內(nèi)（血管造影、尿路造影、靜脈造影及造影增強(qiáng)電腦掃描）、蛛網(wǎng)膜下應(yīng)用（適用于成人及兒 童的腰、胸及頸脊髓造影，以及用于蛛網(wǎng)膜下注射后進(jìn)行底池電腦掃描）和體腔內(nèi)應(yīng)用（關(guān)造影、內(nèi)窺鏡逆行胰管造影、內(nèi)窺鏡逆行膽管造影及胰管吻合造影，疝造影、子宮輸卵管 造影、涎管造影）以及胃腸道檢查等。
【藥理作用】[3]
碘美普爾為三碘化非離子型水溶性X線造影劑，與其他非離子型造影劑相比具有非常低的滲透壓及黏滯度。
【適應(yīng)癥[4]
靜脈尿路造影（成人，包括腎臟損害或糖尿病患者），CT（軀干），常規(guī)血管造影，動脈DSA，心血管造影（成人和兒童），常規(guī)選擇性冠狀動脈造影，介入性冠狀動脈造影，瘺管造影，乳管造影，淚囊造影，涎管造影。
【規(guī)格】[3]
注射劑：50ml:15g
【用法用量】[3]
根據(jù)不同的檢查需要，選擇不同的濃度與劑量。
【不良反應(yīng)】[3]
1. 過敏反應(yīng)：可以表現(xiàn)為各種各樣的癥狀，比較典型的是感覺異樣、焦慮、潮紅、熱感、出汗、眩暈、淚液增加、鼻炎、心悸、感覺倒錯、搔癢、頭部跳痛， 喉痛和嗓子緊，吞咽困難、咳嗽、打噴嚏、蕁麻疹、紅斑、輕度局部水腫或血管神經(jīng)性水腫，并可因舌及咽喉部水腫而導(dǎo)致呼吸困難，或伴有氣喘和支氣管哮喘的喉頭痙攣。較少病人會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉。
2. 更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)可累及心血管系統(tǒng)，包括外周血管擴(kuò)張，伴有明顯的低血壓、心動過速或心動過緩、紫紺、意識模糊，甚至呼吸和/或心跳停止而導(dǎo)致死亡。這些反應(yīng)可能發(fā)生很快，需要立即采取心肺功能復(fù)蘇的搶救治療。
【藥物相互作用】[3]
1. 雙胍類：為避免在腎功能損傷的病人及正在接受口服雙胍類藥物降糖治療的病人中發(fā)生乳酸中毒，必須在使用造影劑48小時前停止服用雙胍類藥物，且只能在腎功能恢復(fù)后才能重新服用。
2. 苯二氮卓類精神抑制劑或抗焦慮藥：由于該類藥物可以降低癲癇病的發(fā)病閾值，因此應(yīng)在注射造影劑48小時前停藥，且檢查結(jié)束后24小時才可重新用藥。
3. 抗驚闕藥：一定不能中止治療，且應(yīng)保證最佳療效劑量
4. 免疫調(diào)節(jié)藥：在接受免疫調(diào)節(jié)藥物治療的患者中，更易發(fā)生造影劑的過敏樣反應(yīng)，且可能表現(xiàn)為遲發(fā)型。如應(yīng)用IL-2 (白介素-2)或干擾素?？诜懩以煊?。
【注意事項】[3]
雖然碘美普爾對X線的敏感性低，仍建議將本品保存于電離性射線的范圍之外。
【制備】[1]
方法1：采用由氯 乙酸作為原料，經(jīng)水解成羥基乙酸，在反應(yīng)得到乙酰氧基乙酸，最后與氯化亞砜反應(yīng)得到乙酰氧基乙酰氯，制備工藝復(fù)雜，污染大，總收率低，成本高，最終導(dǎo)致碘美普爾生產(chǎn)成本高，不適于大生產(chǎn)。
方法2：用氯乙酰氯代替了乙酰氧基乙酰氯，但是過早的引入了昂貴 的碘這種原料，使成本過高，而且酰氯化時也使用了污染很大的試劑氯化亞砜，環(huán)保成本增加，處理繁瑣，成本高，最終導(dǎo)致碘美普爾生產(chǎn)成本高，不適于大生產(chǎn)。
方法3：制備方法具體包括：
a)N-甲基化反應(yīng)：將化合物5-氨基間苯二甲酸與38％甲醛進(jìn)行N-甲基反應(yīng)，以氯仿作溶劑、濃硫酸做催化劑；化合物5-氨基間苯二甲酸：甲醛：氯仿：硫酸的摩爾比為1：9：9：0.8；在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得化合物5-甲氨基間苯二甲 酸；
b)酯化反應(yīng)：將化合物5-甲氨基間苯二甲酸與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，以濃硫酸作催化劑；化合物5-甲氨基間苯二甲酸：甲醇：濃硫酸的摩爾比為1：10：0.3；在潔凈的裝有攪拌 和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯；
c) 酰胺化反應(yīng)：將化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯與3-氨基-1，2-丙二醇進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以甲醇作溶劑，以甲醇鈉、無水碳酸鉀或碳酸鈉作催化劑；化合物5-甲氨基間苯二甲酸二甲酯：3-氨基-1，2-丙二醇：甲醇鈉的摩爾比為1：2.2：0.2，在潔凈的裝有攪拌和 回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中；制得的化合物5-甲氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯 二甲酰胺；
d) 碘代反應(yīng)：將化合物5-甲氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺與一氯化碘溶液進(jìn)行碘代反應(yīng)，以純水作溶劑；化合物5-甲氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)- 1，3-苯二甲酰胺式(5)的化合物：一氯化碘的摩爾比為1：3.15-3.3；
在潔凈的裝有攪拌和回流冷凝管的四口反應(yīng)瓶中，制得化合物5-甲氨基-N,N’-雙 (2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；
e) 氯乙?；磻?yīng)：將化合物5-甲氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1， 3-苯二甲酰胺與氯乙酰氯反應(yīng)在加入氫氧化鈉溶液水解進(jìn)行氯乙酰化反應(yīng)，以N,N’-二甲 基乙酰胺作溶劑，化合物5-甲氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰 胺：氯乙酰氯：氫氧化鈉的摩爾比為1：6：8；
55℃以下將化合物5-甲氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二 甲酰胺溶于N,N’-二甲基乙酰胺中，制得化合物5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N,N’-雙(2,3- 二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；
f) 羥基化反應(yīng)：將化合物5-[N-甲基-2-氯乙酰胺基]-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)- 2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與乙酸鈉在水溶液中進(jìn)行羥基化反應(yīng)，化合5-[N-甲基-2- 氯乙酰胺基]-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺：乙酸鈉的摩爾比 為1：3.5-5.5；
【主要參考資料】
[1] 彭開金;魯靈江;鄭濤;盧定強(qiáng);高海豐;高權(quán).一種制備碘美普爾的新方法. CN201710625073.3，申請日2017-07-27
[2] 新編臨床藥物學(xué)
[3] 注射用碘美普爾說明書