78628-80-5 / 特比萘芬鹽酸鹽的制備方法

特比萘芬(Terbinafine)鹽酸鹽((E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽)是一種高效、低毒的廣譜抗真菌藥物，它是在萘替酚基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的烯丙胺類(lèi)抗真菌藥物，為高選擇性的抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶，使真菌細(xì)胞膜形成過(guò)程中角鯊烯環(huán)反應(yīng)受阻，而破壞真菌細(xì)胞的形成，達(dá)到殺死或抑制真菌作用。US5817875A中公開(kāi)了一種以N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽為原料，通過(guò)形成環(huán)氧丙烷中間體制備特比萘芬的方法，該專(zhuān)利文獻(xiàn)中還公開(kāi)了用Wittig反應(yīng)制備特比萘芬的方法。

制備方法

經(jīng)過(guò)多年研究試驗(yàn)，找到了一種方便、有效的制備特比萘芬鹽酸鹽的方法。具體制備方法如下：

通過(guò)研究特比萘芬鹽酸鹽的合成方法發(fā)現(xiàn)：利用化合物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)與氫溴酸反應(yīng)，可以不用使用任何催化劑，直接進(jìn)行重排反應(yīng)制備得到反式(E)和順式(Z)比例基本穩(wěn)定為E/Z＝3∶1的烯丙基溴化物的混合物，同時(shí)在反應(yīng)中加入了甲醇，使產(chǎn)物具有較好的互溶性，提高了反應(yīng)速度和收率；

此外，將N-甲基-1-萘甲胺與溴化產(chǎn)物進(jìn)行縮合反應(yīng)，在提取液中通入氯化氫氣體，利用順式(Z)溴化產(chǎn)物和反式(Z)溴化產(chǎn)物與N-甲基-1-萘甲胺進(jìn)行縮合得到的產(chǎn)物的溶解性不同，采用乙酸乙酯-甲醇的結(jié)晶方法將(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽結(jié)晶出來(lái)，得到高純度的特比萘芬鹽酸鹽(I)，其中加氯仿提取和通氯化氫及加乙酸乙酯-甲醇結(jié)晶都大大提高了可操作性，避免使用了高毒性難回收的化學(xué)物質(zhì)。

本發(fā)明的方法是以6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)為原料，不需要催化劑直接使用氫溴酸溴化羥基產(chǎn)生重排，烯丙醇基雙鍵與叔丁基乙炔基三鍵共軛，得到立體異構(gòu)產(chǎn)物(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)(E/Z＝3∶1)，然后用N-甲基-1-萘甲胺縮合，在反應(yīng)物中直接通入氯化氫選擇性結(jié)晶得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽即特比萘芬鹽酸鹽(I)。

具體的合成路線如下：步驟(1)：由6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)制備(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)：步驟(2)：由(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)混合物與N-甲基-1-萘甲胺進(jìn)行縮合，再通入氯化氫制備特比萘芬鹽酸鹽(I)，反應(yīng)式如下：下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明重的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。

實(shí)施例本發(fā)明中使用的分析儀器是：質(zhì)譜：HP5989BMSDEI70ev核磁共振儀：DWX500GC：島津14B實(shí)施例1：制備(E)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(III)和(Z)-1-溴-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(IV)混合物在反應(yīng)瓶中加入60ml48％的氫溴酸，10ml甲醇溶液，攪拌，冷卻至10℃時(shí)，滴加30g6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)和20ml甲醇混合液，滴加保持溫度在5-10℃。加完后加熱升溫至35-40℃，保溫反應(yīng)1小時(shí)后，冷卻至常溫，靜置分層，得黃色油狀產(chǎn)物39.5g。(GC∶E/Z＝3∶1)

實(shí)施例2：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽(I)的合成在反應(yīng)瓶中加入43gN-甲基-1-萘甲胺，16.7g氫氧化鈉，120ml氯仿混合液，在40-50℃下滴加步驟(1)的產(chǎn)物和40ml的氯仿混合液。滴加完后，在此溫度下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入150ml水和50ml氯仿提取，再用水洗滌一次。有機(jī)層加無(wú)水硫酸納干燥，控制溫度在40℃下通氯化氫氣體至pH＝2，再加入150ml水洗滌一遍，靜置分層，將有機(jī)層減壓濃縮至干，加25ml甲醇、250ml乙酸乙酯加熱溶解，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得到33g粗品。用甲醇-乙酯重結(jié)晶得到17g(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽即特比萘芬鹽酸鹽精品，總收率：56.7％。

1H-NMR(500MHz，DMSO)1.23(9H，s)9-H；2.59(3H，d)N-CH3；3.86(2H-dd)3H；4.80(2H，m)1-H；6.03(1H，d)5-H；6.27(1H，m)4-H；7.57-7.67(3H，m)3’-H、6’-H、7’-H；8.39(1H，d)2’-H；8.0-8.06(3H，m)4’-H、5’-H、8’-H質(zhì)譜：m/s292.3([B+H]+)與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，本發(fā)明的方法具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1.利用化合物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇(II)直接與氫溴酸反應(yīng)，不用使用任何催化劑，直接進(jìn)行重排制備得到反式(E)和順式(Z)比例基本穩(wěn)定為E/Z＝3∶1的烯丙基溴化物的混合物，使最終產(chǎn)物的質(zhì)量可以得到穩(wěn)定控制；由于后面的縮合產(chǎn)物可以通過(guò)通入氯化氫成鹽，選擇性結(jié)晶分離得到所需要的特比萘芬鹽酸鹽(I)，因此這時(shí)不需要將E/Z溴化產(chǎn)物進(jìn)行蒸餾分離而直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，避免了溴化產(chǎn)物的氧化和損失；同時(shí)在反應(yīng)中加入了甲醇，使產(chǎn)物具有較好的互溶性，提高了反應(yīng)速度和收率；

2.利用順式(Z)溴化產(chǎn)物和反式(Z)溴化產(chǎn)物與N-甲基-1-萘甲胺進(jìn)行縮合得到的產(chǎn)物的鹽酸鹽的溶解度不同，采用乙酸乙酯-甲醇的結(jié)晶方法將(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽結(jié)晶出來(lái)，溫和、高效、巧妙地得到高純度的特比萘芬鹽酸鹽(I)，其中加氯仿提取和通氯化氫及加乙酸乙酯-甲醇結(jié)晶都大大提高了可操作性，避免使用了高毒性難回收的化學(xué)物質(zhì)；

3.該發(fā)明路線有條件溫和，后處理分離步驟簡(jiǎn)單、溫和高效，反應(yīng)收率高，同時(shí)避免了使用高毒性、難回收的化學(xué)物質(zhì)，工藝操作簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化生產(chǎn)。