78613-38-4 / 鹽酸阿莫洛芬的合成路線

【背景及概述】^[1][2]

鹽酸阿莫洛芬是第一個(gè)嗎啉類的衍生物，商品名羅每樂(lè)(Leceryl)，目前已在世界上幾個(gè)國(guó)家上市。阿莫洛芬 (amorolfine)是一種苯丙嗎啉的衍生物，結(jié)構(gòu)完全不同于多烯類、唑類及丙烯胺類等抗真菌藥物，屬嗎啉家族?；瘜W(xué)式為 4-{3-[對(duì)-(1,1-二甲丙基苯 )]-2-甲丙基 }-2，6-順-二甲嗎啉鹽酸。

該藥目前主要有兩種劑型：5％阿莫洛芬甲涂劑 (商品名為羅每樂(lè) )和 0.25％阿莫洛芬霜?jiǎng)?/p>

阿莫羅芬（Amorolfine）是瑞士羅氏公司（Roche）1991 年上市的外用抗真菌藥，目前國(guó)內(nèi)使用的為法國(guó)高德美公司生產(chǎn)的羅美樂(lè)（鹽酸阿莫羅芬甲涂膜劑），該藥與現(xiàn)有其他抗真菌藥作用機(jī)理不同，其主要差異在于選擇性作用位點(diǎn)不同，阿莫羅芬的殺菌或抑菌活性主要取決于麥角固醇的合成，在固醇生物合成途徑中，阿莫羅芬干擾△14 還原酶和△8→△7 異構(gòu)酶的活性，使得麥角固醇缺乏、角沙烯、ignosterol 等聚集，導(dǎo)致膜固醇含量改變，進(jìn)而使細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，影響真菌的代謝過(guò)程；同時(shí)還造成幾丁質(zhì)沉積，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)障礙發(fā)揮作用的；另外，阿莫羅芬還能抑制角沙烯環(huán)氧化酶、還原輔酶Ⅰ氧化酶和琥珀酸細(xì)胞色素還原酶活性，從而影響真菌的正常生長(zhǎng)。在體內(nèi)抑菌活性方面：阿莫羅芬對(duì)皮膚癬菌的活性至少與丙烯胺類制劑相當(dāng)，比唑類藥物活性高；對(duì)于酵母菌，阿莫羅芬的活性優(yōu)于丙烯胺類，與唑類藥物相當(dāng)。在體內(nèi)殺菌方面：對(duì)白念珠菌、表皮癬菌阿莫羅芬的殺菌活性比特比萘芬活性強(qiáng)。在體外阿莫羅芬對(duì)多種真菌都具有很高的抗真菌活性，對(duì)陰道念珠菌病的有效率為 88%－90%，甲癬病人的有效率和真菌轉(zhuǎn)陰率高達(dá) 90%，對(duì)其他真菌引起的皮膚病也有很好的療效。

【藥理作用】^{[2] [3]}

阿莫羅芬對(duì)醫(yī)學(xué)上重要真菌具有顯著廣譜抗真菌活性，并具有殺菌、抑菌的雙重活性。皮膚癬菌對(duì)其敏感性最高，酵母菌、暗色孢科菌、糠秕孢子菌及雙相真菌也有很高的敏感性，對(duì)霉菌尤其是曲霉菌、接合菌亞綱類、鐮刀菌屬的敏感性較低。但對(duì)漢德遜氏酵母菌、鏈格孢和帚霉等常見(jiàn)的霉菌性甲真菌的病原真菌仍有較高的活性，其效力與酵母菌相當(dāng)。研究顯示阿莫羅芬不僅抑制真菌的生長(zhǎng)，而且極殺菌功能，其殺菌能力主要依賴于阿莫羅芬的濃度和與菌接觸的時(shí)間，在較長(zhǎng)的時(shí)間用較低的濃度同樣可以達(dá)到殺菌的效果。

通過(guò)臨床對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：對(duì)于嚴(yán)重的伴有甲床受累的甲真菌感染，足部真菌病，阿莫羅芬比伊曲康唑、特比奈芬等用藥量少、用藥次數(shù)少、藥效更持久，效果更好；對(duì)于外陰陰道念珠菌病，阿莫羅芬的效果要好于克霉唑。阿莫羅芬的副作用小，主要為局部刺激，包括燒灼感、瘙癢、發(fā)紅和局部疼痛，但這些都是完全可以耐受的。不足之處是對(duì)深部真菌病的療效差。 迄今，化學(xué)藥品仍為臨床上用作抗真菌的主力，由于該類藥品發(fā)展歷史較長(zhǎng)，作用機(jī)制比較清楚，因此人們?nèi)菀讓?duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，氮唑類抗真菌藥物就是典例。今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)，在已有的療效確切、作用機(jī)制清楚的化合物基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋求抗菌譜更廣、耐藥性和毒副作用都更小的藥物，仍將是廣大醫(yī)藥研究人員的工作重點(diǎn)為；當(dāng)然，生物制品和天然產(chǎn)物由于可以作用于新的靶點(diǎn)、并且具有較高的選擇性，因此將來(lái)也會(huì)成為抗真菌藥研發(fā)的新方向，勢(shì)必吸引越來(lái)越多的科研人員參與其中。在成人中真菌性皮膚病發(fā)病率為 3％，其中老年群體的發(fā)病率為 5％，在一些特殊人群比如糖尿病和銀屑病患者中可高達(dá) 8％。在真菌性皮膚病中，由癬菌所致的皮膚癬菌?。ò^癬，體股癬，手足癬，甲癬和甲真菌病）尤為值得關(guān)注，它不僅發(fā)病率高，流行廣泛，而且難以治愈，是目前較難控制的皮膚病之一。因此，對(duì)真菌性疾病尤其是皮膚癬菌病的防治已引起廣泛重視。阿莫羅芬的副作用小，對(duì)淺部真菌治療效果好，迄今為止，是治療皮膚真菌病的理想藥物，具有廣闊市場(chǎng)前景。

【合成路線】 ^[2]

鹽酸阿莫洛芬歸納起來(lái)主要有以下4條路線。

路線①：以對(duì)叔戊基苯甲醛（1）為起始原料，與丙醛經(jīng) Claisen_Schmidt 縮合，得到 3-對(duì)叔戊基苯基-2-甲基丙烯醛（6），（6）經(jīng) NaBH₄還原得 3-對(duì)叔戊基苯基-2-甲基丙烯醛（7）（或者（1）與膦葉立德試劑（24）、（25）或與瑞福爾馬茨基試劑（26）反應(yīng)得 3-對(duì)叔戊基苯-2-甲基烯丙酸乙酯（11），（11）經(jīng) Li Al H4還原得（7）），（7）經(jīng)三鹵化磷或三鹵化磷鹵代得 1-（3-鹵代基-2-甲基烯丙基）-4-叔戊基苯（8），（8）與順-2，6-二甲基嗎啡啉反應(yīng)得順-2，6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊基苯基) 烯丙基)-嗎啡啉（9）,（9）經(jīng)鈀碳催化氫化得阿莫羅芬（10）。

路線②：以 2-甲基-3-苯基烯丙醛為起始原料，先與順-2，6-二甲基嗎啡啉縮合，在經(jīng)鈀碳催化氫化得順-2，6-二甲基-4-(2-甲基-3 苯基-丙基)嗎啡啉（12），（12）與叔戊醇或鹵代叔戊烷經(jīng) Friedel_Crafts 烷基化反應(yīng)得（10）。

路線③：以叔戊基苯（4）為起始原料，與 2-甲基烯丙基二乙酸酯（3）經(jīng)Friedel_Crafts 反應(yīng)得 3-(4- 叔戊基苯基 )-2- 甲基丙烯基乙酸酯（ 13 ），（ 13 ）經(jīng)Saponification 反應(yīng)得 3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醛（14），（14）經(jīng) Na BH4還原得3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇（15），（15）經(jīng)經(jīng)三鹵化磷或三鹵化磷鹵代得 1-（3-鹵代基-2-甲基丙基）-4-叔戊基苯（17），（17）與順-2，6-二甲基嗎啡啉縮得（10）；或者（14）與順-2，6-二甲基嗎啡啉縮得（16），（16）經(jīng)鈀碳催化氫化得（10）。

路線④：以（4）為起始原料，與甲醛在 HBr 作用下制得對(duì)叔戊基芐溴（5），（5）在醇鈉作用下與 2-甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)后，先堿化，后酸化得 2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸) （18），（18）經(jīng)二氧化硫氯代后，與順-2，6-二甲基嗎啡啉縮合得順- 2，6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊苯基)丙酰基)嗎啡啉（19），（19）經(jīng) Li Al H4還原得（10），總收率 60%。

不難看出，這些路線具有以下缺點(diǎn)：1、反應(yīng)步驟較多，2、所用原料、試劑不易得、價(jià)格貴，3、操作較繁，總收率低，生產(chǎn)成本高。

【適應(yīng)證】^[4]

鹽酸阿莫洛芬用于治療皮膚及黏膜淺表真菌感染，如體癬、手癬、足癬、股癬、甲真菌病等。

【臨床應(yīng)用】^[4]

外用：一周2次銼光和清潔受感染的指（趾）甲，均勻涂抹。對(duì)指甲用藥需持續(xù)6個(gè)月；對(duì)趾甲需持續(xù)9～12個(gè)月。

【不良反應(yīng)】^[4]

鹽酸阿莫洛芬毒性較低，不良反應(yīng)輕微。少見(jiàn)皮膚輕微燒灼感、瘙癢、紅斑、脫屑，無(wú)須停藥即可消失。極少出現(xiàn)滲出、水皰、疼痛、炎癥等，罕見(jiàn)蕁麻疹，個(gè)別有過(guò)敏反應(yīng)。尚未見(jiàn)全身不良反應(yīng)的報(bào)道。

【注意事項(xiàng)】^[4]

若藥液不慎涂在皮膚上，可用酒精(乙醇)棉球擦除，如不慎將搽劑誤入眼內(nèi)或耳內(nèi)，立即用水沖洗。

【用藥禁忌】^[4]

對(duì)鹽酸阿莫洛芬過(guò)敏者，孕婦及可能懷孕、準(zhǔn)備懷孕者禁用；對(duì)哺乳期婦女慎用。

【主要參考資料】

[1]王紅,劉維達(dá).抗真菌藥物家族的新成員——阿莫洛芬[J].臨床皮膚科雜志,2001(01):36.

[2]曾令國(guó). 阿莫羅芬合成工藝研究[D].重慶醫(yī)科大學(xué),2006.

[3]房磊.阿莫羅芬合成工藝及質(zhì)量研究[J].黑龍江科技信息,2013(08):34.

[4] 醫(yī)學(xué)全在線