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【概述】
頭孢他啶又名復(fù)達(dá)欣，頭孢塔齊啶，頭孢噻甲羧肟(Fortum，CAZ)。英文名稱ceftazidine，化學(xué)名稱(6R,7R)-7-{[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙?；鵠氨基}-2-羧基-8-氧代-5-硫雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓內(nèi)鹽五水合物，為β-內(nèi)酰胺類抗生素，屬第三代頭孢菌素。肌內(nèi)注射或靜脈注射血峰濃度均較高，蛋白結(jié)合率低，尿中排出率為82.3%，體內(nèi)分布廣，組織穿透力較強(qiáng)，腦脊液穿透率為25%，由于其藥代動力學(xué)特點(diǎn)和對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌的強(qiáng)大抗菌作用，臨床上廣泛用于重癥感染的治療。臨床上用于革蘭陰性菌的敏感菌株所致的下呼吸道、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、胸腔、腹腔、泌尿生殖系以及中樞等部位感染，也用于敗血癥。頭孢他啶（頭孢噻甲羧肟）作為注射用第三代頭孢菌素，其不良反應(yīng)（發(fā)生率為2.5%）主要有皮疹，嗜酸細(xì)胞增多，血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，或療程中發(fā)生輕或中度可逆性腎小球過濾降低等情況，個別患者發(fā)生溶血性貧血和血小板增多。
【特點(diǎn)】
①與目前臨床應(yīng)用的頭孢抗菌素相比，對綠膿桿菌的殺滅作用最強(qiáng)。 ②與頭孢唑啉、頭孢呋新、頭孢哌酮、頭孢噻肟等相比，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。 ③殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，具有超廣譜頭孢菌素之稱，對大多數(shù)菌種的最低抑制濃度為2-8ug/ml，副作用小。 ④本品不發(fā)生代謝，大部分隨尿液排出。適應(yīng)癥廣，對吸吸道感染，泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚及軟組織感染、耳鼻喉感染、骨與關(guān)節(jié)感染等都起作用。 ⑤主要用于中度和嚴(yán)重感染的病人，是治療革蘭氏陰性菌感染危重病人的首選藥物。頭孢他啶(Ceftazidime)是個臨床評價很高的頭飽菌素，可以代替氨基糖苷類抗生素。
【作用機(jī)理】
頭孢類抗生素的生物活性程度和特點(diǎn),主要取決于其母核第3位和第7位側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 頭孢他啶的強(qiáng)抗綠膿桿菌活性系3位側(cè)鏈所引入毗陡基氮原子上的正電荷所致。頭孢他啶3位側(cè)鏈的氮正離子降低了革蘭氏陽性菌肽聚糖細(xì)胞壁的藥物通透性,也是頭孢他啶對葡萄球菌等抗菌活性低的原因之一。頭孢他啶的7位側(cè)鏈上的2-氨基噬哇基乙酞氨基基團(tuán)及一個α-氧代亞氨基特征可防止酶對母核的作用而提高頭孢他啶的穩(wěn)定性。 頭孢他啶對革藍(lán)氏陰性桿菌的抗菌作用與頭孢噻污和頭孢三嗪等之所以相似,是因?yàn)樗鼈冊?位的酰基上都帶有氨基噻唑基團(tuán)。所不同的是頭孢他啶在酰基側(cè)鏈上以α-羧基-2-丙氧基取代氨噻肟唑類頭孢菌素的甲氧基團(tuán),從而使頭孢他啶具有較好的抗綠膿桿菌的作用。
頭孢他啶對細(xì)菌的抗菌作用,對于革藍(lán)氏陽性球菌主要取決于抗菌藥物與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的親和性高低；對于陰性桿菌則依賴于抗菌藥物能否透過細(xì)胞膜并對β-內(nèi)酰胺酶,特別是對由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。頭孢他啶對大腸桿菌和綠膿桿菌的PBP-3親和性最高,此外對PBP-1a、1b也有較高的親和力；對金黃色葡萄球菌則主要與PBP-2結(jié)合,與PBP-3的親和性較低,而PBP-1、PBP-2和PBP-3被認(rèn)為是細(xì)菌生命所必須的蛋白質(zhì)。青霉素結(jié)合蛋白很可能就是細(xì)菌細(xì)胞壁上合成粘肽所需要的酶,因此它們被抑制可導(dǎo)致細(xì)菌形態(tài)改變甚至死亡口。此外,頭孢他啶也較易透過大腸桿菌和綠膿桿菌的細(xì)胞膜。頭孢他啶是殺菌藥,通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成酶而發(fā)揮作用。由于頭孢他啶在與PBP的親和性、對細(xì)胞膜通透性以及對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性三個方面都具有較顯著的特點(diǎn),因而具有很強(qiáng)的抗菌作用。
【抗菌作用】
頭孢他啶對組織、體液滲透能力強(qiáng),血漿蛋白結(jié)合率低,表觀分布容積值較大,能夠通過血腦屏障,抗菌活性可維持8-12小時,頭孢他啶幾乎全部以非滅活的原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排出,尿藥回收率高。頭孢他啶對大腸桿菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感桿菌、綠膿桿菌等具有高度抗菌活性,對淋球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、革蘭氏陽性厭氧球菌、梭形桿菌屬、韋容球菌屬均有良好的抗菌作用。但對金黃色葡萄球菌則抑制力弱,對糞鏈球菌無活性,對許多革蘭氏陰性菌和金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,故其對上述革蘭氏陰性桿菌中多重耐藥菌株仍可具有抗菌活性。在各組織及體液如女性生殖器組織、骨、胸膜積液、痰、膽汁、腦脊髓液（發(fā)生炎癥的腦膜）、腹膜液、血管外液、淋巴液和羊水中均可達(dá)到治療濃度。頭孢他啶主要自腎小球?yàn)V過排出,靜脈給藥后內(nèi)尿中以原形排出給藥量的84-87%,膽汁中排出量少于給藥量的1%。
【制備方法】
1.以7-ACA為起始母核，在三甲基碘硅烷作用下和吡啶反應(yīng)，得到7-APCA二鹽酸鹽，再與頭孢他啶側(cè)鏈酸活性脂反應(yīng)，得到頭孢他啶叔丁醇，該醇經(jīng)過水解、精制結(jié)晶得到頭孢他啶五水化合物。
2.以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲基芐酯為母核，與碘化鉀反應(yīng)，得到頭孢他啶中間體7-苯乙酰胺基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯，該中間體與吡啶進(jìn)行親核取代等一系列反應(yīng)得到頭孢他啶晶體。
3.以7-氨基頭孢烷酸為起始原料、六甲基二硅胺烷為硅烷基化試劑,采用惰性氣體排氨及新的除雜技術(shù),經(jīng)3位取代反應(yīng)、7位?；磻?yīng)制備頭孢他啶五水合物,最終得到目標(biāo)產(chǎn)物頭孢他啶。
圖1為方法3中頭孢他啶的合成路線
【臨床應(yīng)用】
頭孢他啶用于敏感細(xì)菌引起的呼吸道感染、肝膽系統(tǒng)感染、腹腔內(nèi)感染、盆腔感染和其他婦科感染、敗血癥、腦膜炎、皮膚軟組織感染、骨髓炎、復(fù)雜性尿路感染等,對于許多危及生命的感染如新生兒、粒細(xì)胞減少者、監(jiān)護(hù)者或燒傷病人的感染、骨髓炎及其他抗生素治療無效的感染,頭孢他啶常顯示顯著的治療作用。由多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或綠膿桿菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。
【不良反應(yīng)】
1.中樞神經(jīng)不良反應(yīng) 絕大多數(shù)頭孢菌素類藥物在常規(guī)劑量下不易透過血腦屏障，當(dāng)大劑量應(yīng)用時可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其中毒機(jī)理為頭孢菌素類藥物可拮抗γ-氨基丁酸（GABA）與其受體結(jié)合，從而引起神經(jīng)毒性反應(yīng)。大量證據(jù)表明，第三代頭孢菌素?zé)o論在試驗(yàn)中還是臨床上，都能引起機(jī)體抽搐反應(yīng)。
2.過敏反應(yīng) 頭孢他啶在臨床中應(yīng)用非常廣泛、普遍，應(yīng)用較安全，偶有發(fā)生皮疹等過敏反應(yīng)，但發(fā)生過敏性休克則較少見，目前在使用前一般不要求做皮試。
3.雙硫侖樣反應(yīng) 雙硫侖樣反應(yīng)又稱戒酒硫樣反應(yīng)、雙硫醒樣反應(yīng)。此反應(yīng)是用藥后飲酒而發(fā)生皮膚潮紅、頭面部腫脹、胸痛、心動過速、眼結(jié)膜充血、視物模糊、氣喘、頭暈、低血壓、嘔吐、呼吸困難的一組癥候群。雙硫侖是一種戒酒藥物，其本身不會對機(jī)體產(chǎn)生毒副作用，但服用該藥后即使少量飲酒，身體也會出現(xiàn)嚴(yán)重不適，從而可達(dá)到戒酒目的。經(jīng)查閱許多藥物與雙硫侖有相似作用，用藥后若飲酒，同樣會導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)。這些藥物有：頭孢菌素類藥物；硝咪唑類藥物如甲哨唑。
4.球結(jié)膜水腫 近年來有關(guān)頭孢他啶引起球結(jié)膜水腫的病例相繼出現(xiàn)，其中發(fā)病機(jī)制不詳，因此筆者提醒廣大醫(yī)生：
（1）青霉素過敏患者慎用頭孢菌素類藥物；
（2）用藥期間一旦出現(xiàn)異常情況，及時處理，以減少不良后果的發(fā)生。
5.血尿 藥物性血尿的發(fā)生與年齡有關(guān)，因兒童腎發(fā)育尚未完全，故其發(fā)生率較高。此外，藥物性血尿還可見于一過性血藥濃度升高的患者。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，頭孢菌素類抗生素可致成人或兒童肉眼血尿。頭孢他啶為第三代頭孢菌素類抗生素，兒童每日常用量為0.03～0.1g/kg，分2～3次靜脈滴注。本例患兒一次性予1g頭孢他啶靜脈滴注，可使血藥濃度一過性升高，導(dǎo)致肉眼血尿。由此提示臨床醫(yī)生，兒童用藥時除了依據(jù)其體重確定給藥劑量外，還須注意單次的用藥量，避免因一過性血藥濃度升高導(dǎo)致血尿。此外，用藥后應(yīng)嚴(yán)密觀察患兒的反應(yīng)，以便及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并給予對癥處理。
6.其他 頭孢他啶還發(fā)現(xiàn)如下不良反應(yīng)：精神障礙、發(fā)熱、天皰瘡。
【主要參考資料】
[1]劉煜婷. 第三代頭孢菌素—頭孢他啶合成工藝研究[D].沈陽藥科大學(xué),2004.
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[4]張東亞. 頭孢他啶結(jié)晶過程的研究[D].天津大學(xué),2013.