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呋咱類(lèi)化合物是一種工業(yè)上常見(jiàn)的雜環(huán)化合物，在制藥、醫(yī)用材料、含能材料中均有廣泛的應(yīng)用。呋咱環(huán)是一類(lèi)重要的 NO 供體，可用于合成抑制白血病或其他癌細(xì)胞中核酸及蛋白質(zhì)的藥物，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)一些呋咱環(huán)化合物對(duì)艾滋病毒有較好的抑制作用。在民用領(lǐng)域，呋咱類(lèi)化合物常用作金屬拋光劑、防腐劑、照相感光促進(jìn)劑等。3-氨基呋咱-4-羧酸是合成呋咱、氧化呋咱、吡咯呋咱等化合物的重要中間體。
目前合成3-氨基呋咱-4-羧酸均以氰基乙酸甲酯為原料，與鹽酸羥胺反應(yīng)合成了 3-氨基呋咱-4-羧酸。本文以氰基乙酸甲酯為原料，先合成二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽，再水解生成 3-氨基呋咱-4-羧酸。著重考察了物料比、催化劑用量、反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響，確定了較佳的反應(yīng)條件和提純條件，以期開(kāi)發(fā)一種高效、便捷的3-氨基呋咱-4-羧酸合成路線[1]。
以氰基乙酸甲酯為原料，經(jīng)肟化、環(huán)化成鹽和酸化 3 步反應(yīng)合成了 3-氨基呋咱-4-羧酸，其合成路線如下所示：
圖1 3-氨基呋咱-4-羧酸合成路線圖
在 60 mL 水中加入 12.5 g（18.1 mmol）亞硝酸鈉和 13.35 mL（151.0 mmol）氰基乙酸甲酯，冷卻至 0 ℃，逐漸加入 11.5 mL（200 mmol）乙酸。加完后，升至室溫，反應(yīng) 4 h 后，再冷卻到 0 ℃，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 37%的鹽酸調(diào)節(jié) pH＝1。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取 3 次后，有機(jī)相使用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得 17.0 g 白色固體。
在三口瓶中加入 50 mL 水，溫度 25 ℃攪拌下加入 3.0 g（43.2 mmol）鹽酸羥胺，溶解完全后緩慢加入 4.8 g（86.4 mmol）氫氧化鉀，滴加 5.5 g（43.2 mmol）2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的 15 mL 水溶液，加完反應(yīng)2 h；緩慢加入 KOH 固體 4.8 g（86.4 mmol），升溫至 80 ℃，反應(yīng) 2 h，得桔紅色溶液，冷卻反應(yīng)液到0 ℃，過(guò)濾得到二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽 8.9 g。
將（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽 3.0 g（10 mmol）加入到 30.0 mL（1.667 mol）水中，溶解完全，冷卻到 5 ℃，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 37%的鹽酸 1.5 g （15 mmol）中和到 pH﹤1，攪拌 30 min，過(guò)濾，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物 2.3。
在反應(yīng)溫度 25 ℃，反應(yīng)時(shí)間 2 h，溶劑水 50 mL，n（鹽酸羥胺）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=1∶1的條件下，考察縛酸劑氫氧化鉀用量對(duì)產(chǎn)物二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的影響，制備二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽時(shí)先加入的氫氧化鉀主要作為2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的縮合縛酸劑，對(duì)酯化反應(yīng)進(jìn)行脫水。由表 1 可以看出，隨著 KOH 增加，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的收率也隨著提高，當(dāng) n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=2∶1 時(shí)，收率達(dá)到 90.5%。繼續(xù)提高 KOH的加入量，收率無(wú)明顯變化。選擇 KOH 與 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比為 2∶1。
制備二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽時(shí)加入的氫氧化鉀主要用于生成二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽。隨著 KOH 加入量增加，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的收率也隨著提高，當(dāng) n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=2∶1 時(shí)，收率達(dá)到 90.5%。繼續(xù)提高 KOH 的加入量，收率無(wú)明顯變化。當(dāng) n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=1.5∶1 時(shí)，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的純度僅為 68.1%，并且產(chǎn)物中 3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯的含量大于 20%，隨著 KOH 與 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比的升高，3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯的含量降低，在 n（KOH）∶n（2-氰基-2-肟基乙酸甲酯）=2∶1 時(shí)，液相分析未檢測(cè)出 3-氨基呋咱-4-乙酸甲酯。因此，選擇 KOH 與 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯投料比為 2∶1。
在 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的縮合成環(huán)反應(yīng)中，溶劑水的主要用途是溶解底物和催化劑。當(dāng)溶劑用量為 40 mL 時(shí)，底物 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯的溶解不充分，導(dǎo)致收率較低。隨著溶劑用量的增加，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的收率也隨之升高，并在 50 mL 時(shí)達(dá)到 90.5%。分析產(chǎn)物組成，當(dāng)溶劑用量為 40 mL 時(shí)，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的純度為 90.2%，產(chǎn)物中 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯含量約為 5%，繼續(xù)提高溶劑用量，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的純度持續(xù)提高。并在 50 mL 時(shí)達(dá)到98.8%，繼續(xù)增加溶劑用量到 55 mL，二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽的收率雖然略有提高，但是純度卻降低，考慮成本和純度，選擇反應(yīng)溶劑為 50 mL。
在反應(yīng)時(shí)間 30 min、反應(yīng)溶劑水 30 mL、n（3-氨基呋咱-4-羧酸鉀鹽）∶n （質(zhì)量分?jǐn)?shù) 37%的鹽酸）=1∶1.5 的條件下，考察了 pH 和反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響。隨著 pH 的降低收率也相應(yīng)增加，當(dāng)溶液的 pH≤1 時(shí)，可達(dá)到理想收率。在固定酸化 pH 后，隨著反應(yīng)溫度的降低，反應(yīng)收率先增大，并在 5 ℃時(shí)達(dá)到最大值。繼續(xù)降低反應(yīng)溫度到 0 ℃，反應(yīng)收率下降，這是由于反應(yīng)溫度太低，導(dǎo)致二（3-氨基呋咱-4-羧酸）鉀鹽分解不充分，從而影響反應(yīng)收率。
以氰基乙酸甲酯為原料，經(jīng)過(guò)取代、縮合、成鹽、水解制備得到 3-氨基呋咱-4-羧酸，并通過(guò)紅外、核磁、元素分析對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。合成中使用先成鹽后水解的方法替代了原有合成方法。以 2-氰基-2-肟基乙酸甲酯為原料的前提下，新方法的環(huán)化成鹽反應(yīng)和酸化反應(yīng)總收率高。
[1] 陸婷婷, 3-氨基呋咱-4-羧酸的合成[J] 精細(xì)化工, Vol.36, No.8,Aug. 2019,P 1731-1736