78110-38-0 / 氨曲南的作用機(jī)制是什么

【背景及概述】^[1][2]

氨曲南(氨曲南reonam)化學(xué)名為[ 2S-[ 2α，3β(Z)] ] -2-[ [ [ 1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[ (2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基] -2-氧代亞乙基] 氨基] 氧代] -2-甲基丙酸{[ 2S-[ 23β(Z)] ]-2-[ [ [ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ (2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethylidene] aminooxy] -2-methylpropanoicacid}，1978 年從美國新澤西州土壤菌紫色桿菌Chromobacterium violaceum的培養(yǎng)液中首先發(fā)現(xiàn)，是第1 個(gè)用于臨床的單環(huán)酰胺類(Monobactams)的新型β-內(nèi)酰胺抗生素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用，對G-桿菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白3(PBP-3)有高度親合力，使細(xì)菌細(xì)胞的分裂受阻而形成絲狀體，從而導(dǎo)致細(xì)菌體溶解死亡。對嚴(yán)重泌尿道和膽道感染有效、安全. 天然的單酰胺菌素結(jié)構(gòu)在多數(shù)情況下3位為α- 甲氧基使其抗菌活性較弱。內(nèi)酰胺環(huán)的氮原子連接一個(gè)磺胺基，增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)的活性。

?；溕系陌被绶噪渴箚熙０肪貙π柩醯腉- 菌顯示出有效的活性，肟鏈上的二個(gè)甲基和一個(gè)羧酸增強(qiáng)了對綠膿桿菌的活性。羰基和4位的α- 甲基增強(qiáng)環(huán)對β- 內(nèi)酰氨酶進(jìn)攻的穩(wěn)定性提高了抗菌活性。氨曲南由于在4號(hào)位上羥基的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，使其具有抵抗β- 內(nèi)酰胺酶水解作用的能力，因此增強(qiáng)了抗銅綠假單胞菌的活性。氨曲南可廣泛分布于各組織和體液中，尤其在腎、肝、膽囊和肺，平均組織濃度遠(yuǎn)高于NCCLS( 美國臨床藥理試驗(yàn)管理委員會(huì)) 對上述部位感染致病菌的敏感判斷標(biāo)準(zhǔn)。在上述藥物濃聚部位，當(dāng)分離的致病菌對氨曲南是中度敏感時(shí)同樣可達(dá)到理想療效。氨曲南對部分銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和腸桿菌科細(xì)菌，獲得由質(zhì)?；蛘献咏閷?dǎo)的IMP和VIM型金屬酶，因此具有比所有β- 內(nèi)酰胺類抗生素更強(qiáng)的抗水解作用。

【臨床應(yīng)用】^[2]

臨床上用于需氧革蘭陰性菌所致的感染：

1）尿路感染：氨曲南可單獨(dú)應(yīng)用治療腸道桿菌、綠膿桿菌、檸檬酸桿菌和摩根氏變形桿菌引起的尿路感染，包括腎盂腎炎和膀胱炎。它對氨芐青霉素類、第一二代頭孢菌素和氨基糖甙類抗生素耐藥的革蘭陰性需氧菌引起的尿路感染也有效。

2）呼吸道感染：氨曲南治療下呼吸道感染時(shí)，治愈率分別是大腸桿菌91%，綠膿桿菌58%，克雷白氏菌、腸桿菌及沙雷氏菌94%。上呼吸道感染和重癥支氣管炎也可獲得滿意效果。該藥已經(jīng)用于治療囊性纖維化病人急性重癥氣管、肺部綠膿桿菌感染及對β- 內(nèi)酰胺過敏的囊性纖維化病人慢性肺部綠膿桿菌感染。

3）腹腔感染： 肝硬化失代償期并自發(fā)性腹膜炎(SBP) 是由致病菌經(jīng)腸道、血液或淋巴系統(tǒng)引起的腹膜感染。用氨曲南治療SBP 36例和氨芐青霉素加慶大霉素治療28例比較，治療組總有效率94.44%，對照組71.43%。

4）淋病： 因氨曲南對革蘭陰性需氧桿菌有較強(qiáng)的殺菌療效，有報(bào)道其對革蘭陰性的淋病雙球菌的抗菌力優(yōu)于或類似于第三代頭孢菌素及氨基糖甙類抗生素。氨曲南對內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，其不易被質(zhì)粒介導(dǎo)及染色體介導(dǎo)的β- 內(nèi)酰胺酶水解破壞，同時(shí)也不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生β- 內(nèi)酰胺酶，故可用于耐藥的頑固性淋菌性尿道炎的治療，尤其是適用于產(chǎn)β- 內(nèi)酰胺酶的淋球菌感染。

【規(guī)格】^[3]

粉針劑：0.5g，1g (分別含精氨酸0.39g、0.78g作助溶、穩(wěn)定劑)。

【用法用量】^[3]

肌內(nèi)注射或靜脈給藥： 尿路感染，0.5～1g，8～12h l次；中度感染，1～2g，8～12h1次；重癥或綠膿桿菌的嚴(yán)重感染，2g，6～8h 1次。肌內(nèi)注射時(shí)，1g加注射用水或生理鹽水3～4ml溶解，深部肌內(nèi)注射。靜脈注射，1g加注射用水6～10ml溶解，于3～5min內(nèi)緩慢注射。靜脈滴注1g至少用3ml注射用水溶解，再配適量輸注液，如生理鹽水、葡萄糖溶液等。氨曲南的濃度不得超過2%，于20～60min滴注完畢。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

氨曲南對革蘭氏陰性菌具有強(qiáng)大抗菌作用，但對需氧革蘭氏陽性菌和厭氧菌無作用或作用甚微。研究氨曲南 對503 株致病菌的體外抗菌活性，結(jié)果顯示，氨曲南對腸桿菌科各種細(xì)菌（除枸櫞酸桿菌外）的MIC90 均≤1mg/L，且抑菌率都在90%以上；對枸櫞酸桿菌中度敏感，MIC90為32mg/L，抑菌率為68 .4 %；對綠膿桿菌作用良好，MIC90為32mg/L，抑菌率為77 .8 %；對革蘭氏陽性球菌不敏感，MIC90均>128mg/L；對88 株革蘭氏陰性球菌的MIC90均>128mg/L；所測試菌屬的MIC 與MBC 大多數(shù)相似或僅相差2～3 個(gè)稀釋倍數(shù).比較氨曲南與其它7 種抗生素包括頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶、拉氧頭孢、亞胺配能、哌拉西林、慶大霉素對革蘭氏陰性菌的體外抗菌活性，結(jié)果顯示，氨曲南對大多數(shù)腸道桿菌的抗菌活性與第三代頭孢菌素和亞胺配能相似或略優(yōu)，且明顯優(yōu)于拉氧頭孢、哌拉西林和慶大霉素；特別是對變形桿菌和沙雷氏菌，在所測試抗生素中抗菌活性最強(qiáng)，MIC90 分別為0 .125 和0 .5mg/L，抑菌率均為100 %；對肺炎桿菌的活性僅次于亞胺配能，強(qiáng)于第三代頭孢菌素及其它幾種抗生素；對產(chǎn)氣桿菌的活性與頭孢他啶和亞胺配能相接近；對綠膿桿菌的作用次于頭孢他啶和亞胺配能，而與哌拉西林相似；對不動(dòng)桿菌僅亞胺配能敏感，其余均耐藥.研究氨曲南 對81 株多重耐藥的革蘭氏陰性菌的抗菌活性，結(jié)果顯示，81 株中僅有15株MIC90 >8mg/L，總抑菌率為84 %，尤其對沙雷氏菌、變形桿菌和大腸桿菌的活性甚強(qiáng)，MIC90分別為0 .5、1 .8mg/L，抑菌率分別為92 .9、100、99 .9 %。

對氨芐西林、哌拉西林、慶大霉素、氯霉素和諾氟沙星等耐藥的腸桿菌科細(xì)菌仍然對氨曲南敏感。氨曲南對耐藥菌的良好作用主要因?yàn)槠鋵Χ喾N質(zhì)粒介和染色體介導(dǎo)的β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。氨曲南主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用，對革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白3(PBP -3)有高度親合力，使細(xì)菌細(xì)胞的分裂受阻而形成絲狀體，從而導(dǎo)致細(xì)菌體溶解死亡；而對革蘭氏陽性菌因不能與該類細(xì)菌的PBPS 大量結(jié)合而抗菌作用弱。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

肌注、靜注和靜滴氨曲南 lg 后，平均高峰血濃度分別為44 .6、134 .4、111 .3mg/L；三者的消除半衰期(T_1/2)在1.8～1.9h 之間；肌注后吸收迅速完全，生物利用度約90 %；主要以原形從腎小球?yàn)V過及從腎小管分泌而由尿排出，24h 內(nèi)尿排出率為給藥量的70 %；給藥后24h 尿液濃度仍有7～8mg/L。肌注、靜注及靜滴氨曲南 1g 后，24h 尿液藥物濃度仍可達(dá)敏感腸桿菌科細(xì)菌MIC 的數(shù)十倍，綠膿桿菌的數(shù)倍，故治療上述細(xì)菌引起的尿路感染時(shí)，每天肌注1g 即可。氨曲南廣泛頒在組織的體液中。單次靜脈給藥2g后，在支氣管分泌物、肺組織、胸腔液中的濃度分別為5 .2 、25 、73mg/L。老年人的T1/2和藥時(shí)曲線下面積(AUC)顯著增加，用藥時(shí)應(yīng)減少劑量，延長用藥間隔。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 對β-內(nèi)酰胺藥物過敏者禁用，其他藥物過敏史者、肝功損害者、腎功能不全者、哺乳期婦女、血液病患者慎用。

2. 本品用前不須做皮試，與青霉素之間無交叉過敏。但對于青霉素過敏者及過敏性體質(zhì)者仍須慎用。

3. 本品對肝臟毒性不大，但對肝功已受損者應(yīng)觀察其動(dòng)態(tài)變化。

【不良反應(yīng)】^[2]

氨曲南不良反應(yīng)較少見，全身性不良反應(yīng)發(fā)生率為1%~1.3%，主要不良反應(yīng)為消化道癥狀： 惡心、嘔吐、腹瀉、肝功異常。對造血系統(tǒng)的影響偶見報(bào)道，它可以引起骨髓中某一系細(xì)胞發(fā)生變化，也可以使三系受累，不良反應(yīng)輕重不一。氨曲南偶有皮膚過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為剝脫性皮炎、一過性皮疹。

【藥物相互作用】^[2]

氨曲南可與其他抗生素聯(lián)合使用。當(dāng)與新青霉素I、鄰氯青霉素、紅霉素或萬古霉素合用時(shí)，它不影響這些抗生素對革蘭陽性菌的抗菌活性。它與滅滴靈、氯林可霉素合用能對抗厭氧菌感染，與氨基糖甙類合用療效確切。

【特殊人群用藥】

【制備】^[1]

用L-蘇氨酸為起始原料，經(jīng)N-Boc(二叔丁基三羰酸酯)保護(hù)，回避了其他報(bào)道路線中很多復(fù)雜的反應(yīng)，以達(dá)到簡化工藝路線，提高反應(yīng)效率為目的。主環(huán)的制備路線以L-蘇氨酸為原料，經(jīng)酯化、氨解、氨基保護(hù)、保護(hù)羥基、磺化、環(huán)合、脫保護(hù)等7步反應(yīng)制得，收率為10.0%。氨曲南主環(huán)直接于頭孢他啶酯酰胺化，然后水解脫保護(hù)，轉(zhuǎn)晶及精制制備氨曲南，3步收率為60.4%。整個(gè)操作較簡單，反應(yīng)條件溫和，對儀器設(shè)備無特殊要求，收率較高。合成路線見圖：

【主要參考資料】

[1] 張秋, 邱宗蔭, 蘭志銀, & 鄭姣妮. (2008). 氨曲南的合成.中國新藥雜志,17(5), 393-395.

[2] 崔紅利; 陳東風(fēng). 氨曲南的臨床應(yīng)用.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2008, 24.13: 1983-1984..

[3] 新全實(shí)用藥物手冊.

[4] 李海濱LHB, et al. 氨曲南的藥理作用及臨床應(yīng)用.云南民族大學(xué)學(xué)報(bào) (自然科學(xué)版), 2001, 10.2: 362-363.

[5] 協(xié)和抗感染手冊.