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【背景及概況】[1][2][3]
氨基丁三醇，別名三羥甲基氨基甲烷、緩血酸銨、Trishydroxymethylami- nomethane、Tromethamine、THAM、Tromethane、TRIS。氨基丁三醇廣泛應(yīng)用于急性代謝性及呼吸性酸血癥，是一種堿 性緩沖劑，對(duì)代謝酸中毒和酶活動(dòng)反應(yīng)具有良好的緩沖作用，可引起低血糖、低血壓、惡心、嘔吐，亦可抑制呼吸，甚至使呼吸停止。過(guò)量攝入或腎功能不全時(shí)可引起堿血癥。作為生物緩沖劑和酸量 滴定法基準(zhǔn)物質(zhì)使用時(shí)，純度要求較高，一般為99.9%-100.1%。然而目前， 基準(zhǔn)級(jí)的三羥甲基氨基甲烷的制備在國(guó)內(nèi)尚屬于起步研發(fā)階段。原有的氨基丁三醇合成方法見是以硝基甲烷和水劑甲醛為主要原料，硝基甲烷價(jià)格1.14萬(wàn)元/噸，耗料1.05噸/噸；水劑甲醛價(jià)格1.2萬(wàn)元/噸， 耗料1.6噸/噸；溶劑甲醇價(jià)格2450元/噸，耗料2.5噸/噸。該法耗料多，制造成本高，4～4.5萬(wàn)元/噸。另外，產(chǎn)品重結(jié)晶采用傳統(tǒng)的甲醇精制，產(chǎn)品質(zhì)量差，含量99.2％，吸光度(260nm)0.15，并且在用原有的合成方法 制造三羥甲基氨基甲烷過(guò)程中產(chǎn)生的廢甲醇較多，三廢多。目前關(guān)于Tris的定量檢測(cè)主要采用酸堿滴定的方法，定量限較高且易受到各種酸堿基團(tuán)的干擾。而生物制品中由于含有大量的羧基、氨基和陰陽(yáng)離子，制品中的Tris無(wú)法通 過(guò)滴定的方法進(jìn)行定量檢測(cè)。因此建立一種快速、準(zhǔn)確的生物制品中的Tris的檢測(cè)方法，是目前亟待解決的問(wèn)題。
【適應(yīng)癥】[1]
氨基丁三醇為一不含鈉的氨基緩沖堿，在體液中與H2CO3起反應(yīng)，使 H2CO3減少，同時(shí)又生成HCO32-，能攝取氫離子而糾正酸血癥，其作用較強(qiáng)，且能透過(guò)細(xì)胞膜，常用于急性代謝性及呼吸性酸血癥。
【規(guī)格】[1]
注射液：7.28%（0.6mol/L/支）
【用法用量】[1]
氨基丁三醇靜滴：所需7.28%THAM溶液的ml數(shù)，可按碳酸氫鈉的公式計(jì)算（因二者濃度均為0.6mol/L的溶液），急救時(shí)，可先給予7.28%THAM2～3ml/kg；以后再補(bǔ)，靜滴時(shí)需先用5%葡萄糖注射液稀釋1倍與0.3mol/L溶液后應(yīng)用。
【注意事項(xiàng)】[1]
1. 3.64%為等滲溶液，使用時(shí)將7.28%溶液稀釋一倍即可靜脈滴注。
2. 本品可使肺泡通氣量顯著減少，故用于呼吸性酸中毒時(shí)，必須同時(shí)補(bǔ)給氧。
3. 本品可引起低血糖、低血壓、惡心、嘔吐，亦可抑制呼吸至使呼吸停止。
4. THAM溶液呈高度堿性(pH10)對(duì)局部組織刺激性強(qiáng)、靜 滴切勿漏出血管外，否則引起組織壞死。
5. 應(yīng)用過(guò)量或腎功能不全時(shí)，可引起堿血癥，忌用于慢性腎性酸血癥的病人。
6. 應(yīng)用注意避免劑量過(guò)大、滴速過(guò)快。
7. 滴注過(guò)快還可引起低血壓，促進(jìn)是內(nèi)顫發(fā)生，引起血鈣過(guò)低而發(fā)生抽搐癥，均與CO2張力驟降有關(guān)。
【其他應(yīng)用】[4]
研究顯示，氨基丁三醇可阻斷Aβ在膜上形成的通道，氨基丁三醇可以降低 Aβ引起的容量性鈣內(nèi)流 （capacitivecalcium entry，CCE）升高和膜流動(dòng)性增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低濃度的氨基丁三醇不影響APPswe細(xì)胞生長(zhǎng)，而高濃度的氨基丁三醇有細(xì)胞毒性，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞存活率的降低。作為一種酸堿平衡劑，氨基丁三醇會(huì)改變細(xì)胞的pH值，當(dāng)氨基丁三醇濃度過(guò)高時(shí)，細(xì)胞外 pH 變化過(guò)大，對(duì)細(xì)胞的生存帶來(lái)影響。這也不難理解為何高濃度的氨基丁三醇會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞存活率的降低。采用較低濃度的氨基丁三醇，確保細(xì)胞的生存狀態(tài)不受 pH 影響，盡量減少 pH 變化帶來(lái)的副作用。此外，氨基丁三醇對(duì)于改善 bax 表達(dá)水平的提高并無(wú)貢獻(xiàn)。 Erk1/2的表達(dá)水平在雙轉(zhuǎn)小鼠中無(wú)明顯變化，而磷酸化erk 1/2 的水平在雙轉(zhuǎn)小鼠皮層中顯著降低，這種降低可以被氨基丁三醇逆轉(zhuǎn)。提示氨基丁三醇在erk1/2 磷酸化調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮一定作用。目前關(guān)于erk1/2的磷酸化水平在AD中的變化及其機(jī)制還無(wú)確定結(jié)論，而氨基丁三醇究竟通過(guò)何種途徑對(duì)erk1/2的磷酸化產(chǎn)生影響，還需進(jìn)一步研究探討。因此，可以發(fā)現(xiàn)氨基丁三醇可抑制Aβ引起的凋亡相關(guān)的ROS水平變化和erk1/2信號(hào)傳導(dǎo)通路的變化，從而可能會(huì)在AD的治療中發(fā)揮一定作用。
【合成】[2][3]
方法1：一種三羥甲基氨基甲烷的制備方法，具體制備步驟如下：
（1）將三羥甲基甲烷加入甲醇水溶液中，加熱至50-70℃攪拌溶解，其中， 所述三羥甲基甲烷與甲醇水溶液的質(zhì)量體積比按g/ml計(jì)為8：3-7，所述甲醇水 溶液為純凈水和甲醇按照體積比2：3混合配制而成；
（2）向溶液中加入木炭活性炭，其中，所述木炭活性炭與三羥甲基甲烷 的重量比為0.5-2：100，于45-55℃保溫20-40分鐘后趁熱過(guò)濾，收集濾液；
（3）將濾液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮溫度70-80℃，至出現(xiàn)結(jié)晶，放冷靜置；
（4）用抽濾方法將結(jié)晶分離后，用無(wú)水乙醇淋洗，于40-60℃干燥3-5小 時(shí)，即得。
上述三羥甲基氨基甲烷的制備方法，所得三羥甲基氨基甲烷純度高，滿 足了基準(zhǔn)試劑對(duì)于三羥甲基氨基甲烷純度的需求，且工藝穩(wěn)定合理，尤為適 合生產(chǎn)公斤級(jí)批量的產(chǎn)品，工藝簡(jiǎn)單合理，產(chǎn)品合格率高，適合規(guī)?；I(yè) 生產(chǎn)的需要。
方法2：一種三羥甲基氨基甲烷的合成方法，它是用硝基甲烷和過(guò)量多聚甲醛為主要原料，在一定溫度下縮 合反應(yīng)成三羥甲基硝基甲烷；再在一定溫度、壓力、溶劑和催化劑下，通 過(guò)加氫還原反應(yīng)，經(jīng)結(jié)晶，重結(jié)晶制成三羥甲基氨基甲烷，其反應(yīng)步驟可寫成：
其縮合溫度為27～60℃，還原溫度為25～60℃，壓力為0.1～4Mpa，催化劑為鎳催化劑，溶劑為甲醇，硝基甲烷與多聚甲醛的投料摩爾比為1∶ 3～4。
與原有的三羥甲基氨基甲烷合成方法相比，由于本發(fā)明采用硝基甲烷和過(guò)量多聚甲醛為主要原料，硝基甲烷耗量0.85噸/噸；多聚甲醛價(jià)格5000 元/噸，耗料1.1噸/噸；甲醇耗量1.6噸/噸，該法耗料少，制造成本低，2.5～3 萬(wàn)元/噸，為原有合成方法的66％。另外，產(chǎn)品重結(jié)晶工藝采用水精制，產(chǎn)品質(zhì)量好，含量達(dá)99.94％，吸光度(260nm)達(dá)0.05；結(jié)晶工藝中的母液經(jīng)蒸餾得到的甲醇(95％以上)可套用于還原反應(yīng)，三廢少，因此本方法制成的三羥甲基氨基甲烷生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，三廢少。
【參考文獻(xiàn)】
[1] 王曉慧 主編.臨床醫(yī)護(hù)用藥手冊(cè).天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社.2009.
[2] 陳曙.一種三羥甲基氨基甲烷的制備方法 . CN201310739112.4 ，申請(qǐng)日
2013-12-23
[3] 張勤岳；吳永陽(yáng).三羥甲基氨基甲烷的合成方法. CN200610037713.0 ，申請(qǐng)日 2006-01-10
[4] 牛穎, 宋波, 龔鍇, 等. 氨丁三醇在阿爾茨海默病治療中的作用[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2009 (10): 1575-1577.