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格列美脲是治療II型糖尿病的重要藥物，3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮是它的重要關(guān)鍵中間體，以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)溴代，氰化，還原環(huán)化，水解，萃取精制五步合成出產(chǎn)品。其中氰化和萃取精制是瓶頸環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)氰化工藝采用亞硫酸氫鈉和固體氰化鈉為原料的NaCN(固體)/NaHSO3)(固體)氰化體系，固體物料需要人工能搬運(yùn)和溶解，并且NaCN物料劇毒，勞動(dòng)強(qiáng)度大，反應(yīng)過程物料粘稠粘壁，不易攪拌，反應(yīng)時(shí)間長，收率低，并產(chǎn)生大量含氰根離子的廢酸不易處理；產(chǎn)品萃取精制一直以來都用有機(jī)溶劑苯來萃取，萃取液脫溶后為瀝青狀粘性膏體，再經(jīng)高溫真空蒸餾分離得產(chǎn)品，并且高溫產(chǎn)品分解占20％以上，后處理麻煩。
并且苯是強(qiáng)致癌物質(zhì)，給人身和和環(huán)境造成極大危害。因此，開發(fā)一種格列美脲中間體的制備方法，不但具有迫切的研究價(jià)值，也具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和工業(yè)應(yīng)用潛力，這正是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)。
一種格列美脲中間體的制備方法，包括如下步驟：
(1)以乙酰乙酸乙酯為原料，在強(qiáng)堿乙醇鈉存在下，經(jīng)溴乙烷取代反應(yīng)，生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。
(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反應(yīng)釜中經(jīng)用NaCN/硫酸氰化體系反應(yīng)生成2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯，如圖1所示，使用的專用設(shè)備包括氰化反應(yīng)釜1以及酸洗釜2，所述氰化反應(yīng)釜1的上部連接有NaCN計(jì)量罐3和硫酸滴加罐4；所述酸洗釜2的上部連接有洗酸計(jì)量罐5；且所述氰化反應(yīng)釜1下部利用管道連接至所述酸洗釜2的上部，所述酸洗釜2的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐4。
詳細(xì)工藝為：先向氰化反應(yīng)釜中抽入計(jì)量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯，再抽入一定量的30wt％的NaCN液體開啟攪拌并降溫至0℃以下，所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液體的體積比為1:2；控制硫酸滴加閥慢慢加入65wt％的稀硫酸，控溫在0℃，稀硫酸滴加完成的時(shí)間為1.5h，稀硫酸可以利用上批產(chǎn)品的洗酸，升溫至30℃，攪拌保溫反應(yīng)3h；再靜置分層30min后分液，將配制的洗酸(稀硫酸)抽入產(chǎn)品(油層)洗滌，洗滌后的產(chǎn)品再加入無水硫酸鈉干燥，最后抽濾得2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯。
(3)2-乙基-3-羥基-3-氰基丁酸乙酯在壓力為10atm下催化加氫，采用雷尼鎳作為催化劑，再在120℃下回流8h環(huán)合生成3-乙基-4-甲基-1-乙?；?3-吡咯啉-2-酮。
(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮經(jīng)碳酸鈉溶液堿性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮。
(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮經(jīng)乙酸乙酯萃取和重結(jié)晶精制得產(chǎn)品，詳細(xì)工藝為：在萃取釜中，按水解液和萃取劑體積比1:1的比例投料，萃取溫度20℃，攪拌1h，靜置分層，連續(xù)萃取三次，萃尾經(jīng)檢測合格后排放；萃取液在脫溶釜脫除大部分溶劑，使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮濃度達(dá)到約35wt％，停止脫溶，將物料抽入結(jié)晶釜；在結(jié)晶釜中，開動(dòng)攪拌，鹽水降溫，控制溫度0℃結(jié)晶1h，抽濾，洗滌得粗品；將粗品投入重結(jié)晶釜內(nèi)，加2倍(V/V)乙酸乙酯溶劑，升溫至60℃，攪拌溶解30min，再降溫至0℃結(jié)晶1h，抽濾，洗滌，真空干燥后得精品。
[1] CN201611241519.4一種格列美脲中間體的制備方法