76537-23-0 / 6-氯咪唑[1,2A]吡嗪的制備

背景及概述

雜環(huán)化合物是一類具有較強(qiáng)生物活性的小分子化合物，廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥、光電材料等領(lǐng)域。含氮雜環(huán)化合物作為重要的砌塊骨架和藥效基團(tuán)一直是新藥篩選與藥物開發(fā)的研究熱點(diǎn)。咪唑并［1，2-a］吡嗪類化合物是含氮雜環(huán)化合物中藥理活性較強(qiáng)的一種合成砌塊，在大酪蛋白激酶(LCK1)抑制劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸受體(AMPAＲs)抑制劑、原肌球蛋白受體激酶(TＲKS)抑制劑、極光激酶(Aurora) 抑制劑、磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)抑制劑、腺苷受體( AＲ) 拮抗劑、肉瘤病毒癌蛋白 ( KＲAS-G12C)抑制劑、脾臟酪氨酸激酶(SYK) 抑制劑等新藥的研發(fā)工作中發(fā)揮巨大的作用，尤其是 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪類活性小分子化合物更是各大制藥公司的研究熱點(diǎn)，目前已有多個(gè)藥物進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，數(shù)據(jù)表明對淋巴癌、肺癌、皮膚癌等癌癥的治療效果顯著，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。6-氯咪唑[1,2A]吡嗪英文名稱：6-Chloroimidazo[1,2-a]pyrazine，CAS號：76537-23-0，分子式：C6H4ClN3，分子量：153.569。

制備

本文開發(fā)了一種 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成新方法，以 2-氨基吡嗪為起始原料，經(jīng)過氯代反應(yīng)，亞胺化反應(yīng)，縮合成環(huán)簡便合成目標(biāo)產(chǎn)物 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪，此方法具有制備方法新穎、原料廉價(jià)易得、采用結(jié)晶方式純化，避免柱層析分離，易于放大生產(chǎn)，且反應(yīng)總收率明顯提高[1]。6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

2-氨基-5-氯代吡嗪的制備

稱取200 g(2. 10 mol)2-氨基吡嗪 加入到反應(yīng)瓶中，加入 1 L DMF，攪拌溶解，控溫 0～5 ℃ 分批加入2. 31 mol N-氯代丁二酰亞胺，控溫 0～5 ℃反應(yīng) 4h。將反應(yīng)液倒入 1 L 冰水中充分?jǐn)嚢?，乙酸乙酯萃?500 mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(300 mL×2)，將乙酸乙酯減壓蒸除，V(乙酸乙酯)∶ V(正己烷)= 1 ∶ 1 重結(jié)晶，得到 2-氨基 5-氯代吡嗪。

N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒的制備

將 1. 50 mol 化合物2-氨基-5-氯代吡嗪加入反應(yīng)瓶中，加入 800 mL DMF-DMA，升溫到 90℃反應(yīng) 4 h，減壓濃縮至無液體流出。加入 300 mL乙醇，降溫至-7 ℃ 攪拌 1 h，有大量固體析出，抽濾，-7 ℃ 凍乙醇(50 mL×2)淋洗，減壓烘干得到N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒。

6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的制備

稱取 150 mmol 化合物N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒加入到 300 mL DMF 中，再加入 31. 5 g(375 mmol)碳酸氫鈉，常溫滴加 62. 6 g(375 mmol)溴甲烷，滴畢，升溫到 90 ℃反應(yīng) 8 h，加入 300 mL 水，乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(500 mL×2)，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到 6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪。

結(jié)果與討論

2-氨基 5-氯代吡嗪的合成

2-氨基 5-氯代吡嗪的合成為氯代反應(yīng)，選擇 N-氯代丁二酰亞胺為氯代試劑，研究發(fā)現(xiàn)氯代試劑的用量對實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響較大。在確定反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑的條件下，考察了氯代試劑的用量對化合物2-氨基-5-氯代吡嗪收率的影響。隨著 NBS 用量的不斷增加，反應(yīng)的產(chǎn)率逐漸上升，當(dāng) NBS 物質(zhì)的量是N-氯代丁二酰亞胺物質(zhì)的量的 1. 1 倍時(shí)，收率達(dá)到最高。繼續(xù)增加 NBS 的用量，HPLC 監(jiān)控顯示，會(huì)造成副產(chǎn)物增加，目標(biāo)產(chǎn)物收率降低，產(chǎn)品的顏色也會(huì)越來越深，因此，選擇 n(NBS) ∶ n(N-氯代丁二酰亞胺)= 1. 1 ∶ 1 時(shí)為最優(yōu)比例。以乙酸乙酯和正己烷混合溶劑作為結(jié)晶溶劑，化合物 3b 的收率最高，并且產(chǎn)品顏色為淡黃色固體。以二氯甲烷和乙醇為結(jié)晶溶劑，產(chǎn)品母液損失較多，造成收率下降。用乙酸乙酯作溶劑時(shí)，產(chǎn)品析出固體顏色變深，收率也低。用正己烷作為結(jié)晶溶劑，產(chǎn)品溶解度小，需要溶劑量大，產(chǎn)品的純度也最低。因此，選用 V(乙酸乙酯) ∶ V(正己烷)= 1 ∶ 1 混合溶劑作為2-氨基 5-氯代吡嗪的結(jié)晶溶劑。

咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成

咪唑并［1，2-a］吡嗪的合成為關(guān)環(huán)縮合反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)溴甲烷的用量對反應(yīng)收率影響較大，本實(shí)驗(yàn)在確定反應(yīng)溶劑為 DMF，碳酸氫鈉為縛酸劑，在 90 ℃反應(yīng) 8 h 的條件下，考察了溴甲烷的用量對化合物6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪收率的影響。當(dāng) n(溴甲烷) ∶ n(N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒)= 2. 5 ∶ 1 時(shí)，反應(yīng)收率最高。根據(jù)HPLC 監(jiān)控反應(yīng)可知，溴甲烷用量過少時(shí)，反應(yīng)進(jìn)程慢收率低;溴甲烷用量過多時(shí)，副反應(yīng)增加，雜質(zhì)增多，出現(xiàn)油狀物，難以結(jié)晶，造成反應(yīng)收率降低，并且產(chǎn)品顏色較深，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，本步反應(yīng)選擇 n(溴甲烷) ∶ n(N，N-二甲基-N’-2-2(-5-氯代-吡嗪)基-甲脒)= 2. 5 ∶ 1 為最佳反應(yīng)條件。以乙酸乙酯作為結(jié)晶溶劑，化合物6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪的收率最高，且產(chǎn)品為淡黃色晶體。以二氯甲烷作為結(jié)晶溶劑，6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪溶解度大，母液損失較多，造成收率不高;選用正己烷作為結(jié)晶溶劑，6-氯代咪唑并［1，2-a］吡嗪容易成油，不易析出，產(chǎn)品的收率和純度都較低。因此，選用乙酸乙酯為咪唑并［1，2-a］吡嗪的結(jié)晶溶劑。

結(jié)論

該合成方法路線新穎、原料廉價(jià)易得、操作簡便、收率高，采用結(jié)晶方式純化，避免柱層析分離，更適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 26, # 3 p. 357 - 363