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西格列汀(Sitagliptin)，化學(xué)名為(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5，6-二氫[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-胺，它是美國(guó)默克(Merck)公司研發(fā)的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制劑的第一個(gè)產(chǎn)品。2006年10月，其磷酸鹽一水合物作為首個(gè)二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于治療2型糖尿病。該藥的優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)少，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低和不引起體重增加。現(xiàn)有技術(shù)中，西格列汀雜質(zhì)13是合成西格列汀的中間體化合物，進(jìn)一步生成烯胺化合物后，經(jīng)不對(duì)稱催化的方法可以進(jìn)一步制備得到手性胺中間體，然而，收率偏低。并且，經(jīng)重復(fù)該篇專利的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)根本無(wú)法進(jìn)行。
西格列汀雜質(zhì)13制備如下：
1）1000ml三口燒瓶中加入四氫呋喃(450g)和鋅粉(46.09g，704mmol)，啟動(dòng)磁力攪拌。氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴入三甲基氯硅烷(3.8g，35mmol)，升溫至40～45℃，攪拌。氮?dú)獗Ｗo(hù)下于40～45℃滴加溴乙酸叔丁酯(78.0g，400mmol)和四氫呋喃(150g)的混合溶液，滴完。氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)液中加入2，4，5-三氟苯乙腈(40.0g，234mmol)，40～45℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃(100g)淋洗。濾液中滴加入10％鹽酸水溶液(200mL)，攪拌。30～35℃減壓蒸餾，冷凝管中沒(méi)有餾分時(shí)停止蒸餾。殘余物中加入二氯甲烷(300mL)，攪拌。分層，取下層有機(jī)相，棄上層水相。有機(jī)相用10％氯化鈉水溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得桔黃色油狀物(64.40g，223.4mmol)，即酮叔丁酯化合物，摩爾收率95.5％，純度99％。
2）100ml單口燒瓶中加入二氯甲烷(50ml)和實(shí)施例7制備得到的酮叔丁酯化合物(2.7g，9.37mmol)，攪拌溶解。于10～15℃加入三氟乙酸(5.0ml，67.31mmol)后升溫至25～30℃攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完全，加入水，攪拌。分層，取下層有機(jī)相，棄上層水相。有機(jī)相加入5％氯化鈉水溶液洗滌后于30～40℃減壓濃縮至干，得類白色固體(2.0g，8.61mmol)，即酮酸化合物，摩爾收率91.94％。
3）250ml三口瓶中加入二氯甲烷(100ml)和實(shí)施例8制備得到的酮酸化合物(10.0g，43.07mmol)，攪拌溶解。于10～15℃滴加草酰氯(6.56g，51.68mmol)，滴加完成，升溫至30～35℃攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完全，于30～40℃減壓濃縮至干得淡黃色液體(10.91g，43.64mmol)，250ml三口燒瓶中加入二氯甲烷(100ml)，三乙胺(5.79g，57.24mmol)和上述淡黃色液體(10.0g，52.04mmol)，攪拌溶解。降溫至0～5℃滴加式a化合物的游離堿(13.0g，52.04mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完成，滴加完成后升溫至10～15℃攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完成，加入水，攪拌。分層，取下層有機(jī)相，棄上層水相。有機(jī)相加入5％氯化鈉水溶液洗滌后于30～40℃減壓濃縮至干，得類白色固體西格列汀雜質(zhì)13(19.24g，47.36mmol)，即酮酰胺化合物，摩爾收率91％。
[1] CN201711403311.2 一種西格列汀中間體的制備方法