76095-16-4 / 馬來(lái)酸依那普利的藥理作用

背景及概述^[1][2]

馬來(lái)酸依那普利（Enalaprilmaleate）化學(xué)名稱為N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽，分子式為C20H28N2O5•C4H4O4，分子量492.52，CAS登錄號(hào)76095-16-4。依那普利由默克公司研制成功，1985年FDA批準(zhǔn)馬來(lái)酸依那普利單方片劑上市，1986年批準(zhǔn)依那普利氫氯噻嗪復(fù)方片上市，規(guī)格為每片含有10mg馬來(lái)酸依那普利和25mg氫氯噻嗪；1996年在美國(guó)上市了每片含有馬來(lái)酸依那普利5mg和氫氯噻嗪12.5mg的復(fù)方片。依那普利是第二代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），與第一代ACEI中的卡托普利不同的是，依那普利不含巰基（-SH），降低了第一代卡托普利的副作用，如異常咳嗽、皮疹、蛋白尿和嗜中性白細(xì)胞減少等。同時(shí)，依那普利是前體藥物，在體內(nèi)被肝臟脂酶水解為依那普利拉(Enalaprilate)而發(fā)揮作用，能與轉(zhuǎn)化酶持久結(jié)合而發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)化酶的作用。其作用較卡托普利強(qiáng)10倍，能降低總外周血壓阻力，增加腎血流量，降壓作用強(qiáng)且持久?？诜滥瞧绽纳锢枚群艿停R床使用制劑以口服馬來(lái)酸依那普利片劑為主。

制備^[2]

以中間體N-(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基-L-丙氨酸(3)為原料，與L-脯氨酸(2)直接縮合成鹽得到1。文獻(xiàn)以N，N-羰基二咪唑與3生成混合酸酐，再與硅酯保護(hù)的2縮合得到馬來(lái)酸依那普利。

依次加入三苯基膦(2.7g，0.01mol)、六氯乙烷(2.5g，0.01mol)和二氯甲烷(40ml)，于室溫?cái)嚢?h后，加入3(2.79g，0.01mol)，繼續(xù)反應(yīng)2h，備用。于另一反應(yīng)瓶中，依次加入二氯甲烷(40ml)、2(1.5g，0.013mol)和三甲基氯硅烷(1.64ml，0.013mol)，于室溫反應(yīng)1h后，加入上述備用液繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢。于40°C下減壓蒸干，加入水(40ml)和乙酸乙酯(20ml)，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH8.7，分離有機(jī)層。水層以乙酸乙酯(10ml×2)洗滌。水層再加入氯化鈉(12g)和乙酸乙酯(20ml)以6mol/LHCl調(diào)至pH4.25，分離有機(jī)層。水層以乙酸乙酯(10ml×3)提取。有機(jī)層合并，以無(wú)水硫酸鎂(6g)干燥1h后，過濾。加入澄清的順丁烯二酸(1.2g，0.01mol)的乙酸乙酯溶液(20ml)，立即有大量的白色固體析出。于0～5°C冷藏1h，過濾，40～50°C下真空干燥。得馬來(lái)酸依那普利(3.0g，60.8%)。mp144～145°C，[α]25D-44°(文獻(xiàn)：mp144.5～146°C，[α]30D-41.7°)。

藥理作用^[3]

馬來(lái)酸依那普利為不含巰基的強(qiáng)效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，它在體內(nèi)水解為依那普利拉(Enalaprilat)而發(fā)揮抑制ACE作用。其作用機(jī)制是抑血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換成血管緊張素Ⅱ，則血管平滑肌張力減弱，醛固酮分泌減少，血壓下降。其降壓效果比卡托普利強(qiáng)10倍，且更持久。其降壓作用慢而持久。其血流動(dòng)力學(xué)作用與卡托普利相似，能降低總外周血管阻力和腎血管阻力，增加腎血流量。長(zhǎng)期應(yīng)用，能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心室重構(gòu)。

藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

依那普利是前體藥物，其乙酯部分在肝內(nèi)被迅速水解，轉(zhuǎn)化成它的有效代謝物—依那普利拉而發(fā)揮降壓作用?？诜滥瞧绽s68%被吸收，本品與食物同服，不影響它的生物利用度，服藥后1小時(shí)，血漿依那普利濃度可達(dá)峰值。服藥后3.5～4.5小時(shí)，依那普利拉血漿濃度可達(dá)峰值，半衰期為11小時(shí)。肝功能異常者依那普利轉(zhuǎn)變成依那普利拉的速度延緩。依那普利給藥20分鐘后廣泛分布于全身，肝、腎、胃和小腸藥物濃度最高，大腦中濃度最低。一日口服2次，兩天后，依那普利拉與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合達(dá)到穩(wěn)態(tài)，最終半衰期延長(zhǎng)為30～35小時(shí)，依那普利拉主要由腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能不全病人(肌酐清除率低于30ml/min)可出現(xiàn)藥物蓄積，本藥能用血液透析法清除。

適應(yīng)證^[3]

高血壓，可單用或與其他降壓藥合用。充血性心力衰竭，可單用或與強(qiáng)心藥、利尿藥合用。

劑量及用法^[4]

口服。開始劑量為一日5～10mg（1/2～1片），分1～2次服，腎功能嚴(yán)重受損病人(肌酐清除率低于30ml/min)為一日2.5mg（1/4片）。根據(jù)血壓水平，可逐漸增加劑量，一般有效劑量為一日10～20mg（1～2片），一日最大劑量一般不宜超過40mg（4片），本品可與其他降壓藥特別是利尿劑合用，降壓作用明顯增強(qiáng)，但不宜與潴鉀利尿劑合用。

注意事項(xiàng)^[3]

①腎功能不全者，其劑量應(yīng)根據(jù)腎損害情況給藥。蛋白尿發(fā)生率比卡托普利高，其主要水解部位在血漿和腎臟內(nèi)，故腎衰及血液透析可降低本品活性。②正常血壓的充血性心力衰竭患者，用藥后出現(xiàn)低血壓時(shí)，應(yīng)減量或中止給藥。③本品與交感神經(jīng)阻滯劑及神經(jīng)節(jié)阻滯劑合用時(shí)應(yīng)慎重。④本品與某些β受體阻滯劑并用，可增強(qiáng)降壓效果。⑤本品與鉀鹽和含鉀藥物合用，可引起高血鉀。⑥對(duì)本品過敏者、孕婦及哺乳期婦女禁用；兒童用藥的安全性尚未確定，也應(yīng)禁用。

不良反應(yīng)^[4]

可有頭昏、頭痛、嗜睡、口干、疲勞、上腹不適、惡心、心悸、胸悶、咳嗽、面紅、皮疹和蛋白尿等。必要時(shí)減量。如出現(xiàn)白細(xì)胞減少，需停藥。

制劑規(guī)格^[3]

片(膠囊)劑：5mg；10mg；20mg。

主要參考資料

[1]馬來(lái)酸依那普利制劑穩(wěn)定性研究進(jìn)展

[2] 馬來(lái)酸依那普利的合成

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考

[4]馬來(lái)酸依那普利片