76-25-5 / 曲安奈德的制備

背景及概述^[1]

曲安奈德(曲安縮松)，英文名Triamcinoloneacetonide，化學(xué)名為：9-氟-11β，21-二羥基-16a，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是一種常見的皮膚病用藥，主治過敏性與炎癥性疾病，其作用與氫化可的松相似，外用適應(yīng)于氫化可的松無效的濕疹皮炎類疾病和較小范圍的銀屑病等，注射劑可用于疤痕疙瘩、囊腫性痤瘡、盤狀紅斑狼瘡、斑禿等小片損害的局部注射；還可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部注射。

藥理作用^[2]

1.抗炎作用

曲安奈德抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)的作用強(qiáng)而持久，可供局部用藥。該藥效價相當(dāng)于潑尼松龍、氫化可的松。能減輕充血，降低毛細(xì)血管的通透性；抑制粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向炎癥部位遷移；阻止炎癥介質(zhì)如激肽類、組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)釋放反應(yīng)；抑制吞噬細(xì)胞功能，穩(wěn)定溶酶體膜；阻止補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)。從而減輕急性炎癥癥狀和抑制炎癥后組織損傷的修復(fù)，預(yù)防瘢痕形成。

2.免疫抑制作用

本藥可降低機(jī)體自身免疫，溶解和耗竭淋巴結(jié)、脾及胸腺中的淋巴細(xì)胞，特別是9淋巴細(xì)胞。抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理功能。降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除顆粒性抗或變性細(xì)胞的作用。

3.抗毒素作用

曲安奈德能非特異性提高機(jī)體的應(yīng)激能力，抵抗有害刺激，減輕細(xì)菌內(nèi)毒素對機(jī)體的損害，緩解毒血癥癥狀，減少內(nèi)源性熱原的釋放，對毒血癥有退熱作用。曲安奈德能使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加，升高血小板數(shù)并提高纖維蛋白原的濃度，縮短凝血時間，降低血嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)。

4.對代謝的影響

本藥有糖皮質(zhì)激素作用，可升高血糖，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解等作用。但鹽皮質(zhì)激素活性低，對水電解質(zhì)平衡幾無影響，其排鉀、保鈉和儲水作用明顯弱于氫化可的松。

作用與用途^[3]

肌注40mg后于數(shù)小時內(nèi)見效，經(jīng)1～2日作用達(dá)高峰，作用可維持2～3周以上。臨床用于各種皮膚病如過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、濕疹等，支氣管哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腰腿痛、肩周炎、腱鞘炎及眼科炎癥等。

用法與用量^[3]

肌注：每次20～80mg，1～3周1次。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射：每次2.5～15mg。每日不得超過30mg，每周總量不超過75mg。2～7日1次。

氣霧吸入：0.1%溶液，每日3次。

局部外用：0.025%軟膏。

不良反應(yīng)^[3]

副作用較少。易發(fā)生厭食、體重減輕、面潮紅、抑郁、消瘦等，偶見全身性蕁麻疹、支氣管痙攣、月經(jīng)紊亂和視力障礙等。關(guān)節(jié)腔注射時可有關(guān)節(jié)損害。其他見潑尼松。

注意事項^[3]

1.病毒性、結(jié)核性或化膿性眼病患者及伴有活動感染的關(guān)節(jié)炎患者禁用，孕婦不能長期應(yīng)用。其他禁忌癥見潑尼松。

2.并發(fā)細(xì)菌感染時，應(yīng)與抗菌藥合用。本品用于局部時如吸收過多，亦能產(chǎn)生全身不良反應(yīng)。

3.本品不可用于靜注。

4.其他見潑尼松項下。

制劑與規(guī)格^[3]

注射劑：醋酸酯1ml：5mg、1ml：10mg、1ml：40mg、5ml：50mg(混懸液)。軟膏劑：10g：2.5mg。

制備^[1]

1）取三口反應(yīng)瓶，通入氮氣保護(hù)，向反應(yīng)瓶中加入2-甲基吡啶300ml，醋酸潑尼松100g，室溫攪拌10～15min，降溫至-20℃，分批向反應(yīng)液中加入的五氯化磷20g，攪拌10～15min，再向反應(yīng)瓶中通入二氧化硫20g，溫度保持在-20～-10℃，時間約1.5-2h，通入結(jié)束后，再保溫反應(yīng)1h，TLC檢測，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中緩慢滴入水2500ml，過濾，用少量水洗至中性，固體在60℃下烘干，得化合物II92g，即21-羥基孕甾-1，4，16(17)-三烯-3，11，20-三酮21-醋酸酯，質(zhì)量收率：92％，HPLC純度：98％。

2）向反應(yīng)瓶中加入丙酮1000ml，化合物II50g，室溫攪拌下溶清，加入甲醛10ml，降溫至-10～-5℃，將高錳酸鉀溶液(稱取高錳酸鉀24g加入至600ml水中，略升溫至30℃左右，攪拌溶解完全)緩慢滴加至反應(yīng)瓶中，保溫，反應(yīng)畢，將偏重亞硫酸鈉溶液(偏重亞硫酸鈉125g溶于500ml水中)滴入反應(yīng)液中，控溫低于10℃，滴加完畢，繼續(xù)升溫到50℃攪拌2h左右，靜止5min，反應(yīng)液分層，分出底部的淡黃色沙狀固體，有機(jī)層45～50℃負(fù)壓濃縮丙酮至無液滴蒸出，向反應(yīng)液中加水1000ml，過濾，固體用水洗至中性，烘干，得化合物III47.5g，即16，17ɑ-二羥基孕甾-1，4，-二烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：95％，HPLC純度：97％。

3）取三口反應(yīng)瓶，通入氮氣保護(hù)，向反應(yīng)瓶中加丙酮750ml，化合物III50ml，攪拌20min，加入濃硫酸1.5ml，然后升溫至40～45℃下反應(yīng)1h，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入碳酸鉀溶液(2.5g碳酸鉀溶于25ml水中)，調(diào)節(jié)PH＝6～7，轉(zhuǎn)入濃縮瓶中，反應(yīng)瓶用少量丙酮洗滌，合并反應(yīng)液，開始負(fù)壓濃縮至干，加水750ml析晶，過濾，烘干，得化合物IV50.5g，即16α，17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯，重量收率：101％，HPLC純度：96％。

4）向三口反應(yīng)瓶中加入甲醇250ml，二氯甲烷250ml，化合物IV50g，無水氯化鋅30g，攪拌下完全溶清，降溫至10～15℃左右，分批緩慢向反應(yīng)液中加入硼氫化鉀固體8g，反應(yīng)完畢，加冰醋酸調(diào)PH＝6～7，加完攪拌10min，復(fù)測PH不變，開始40～50℃負(fù)壓濃縮溶劑至干，加水500ml析晶，攪拌分散固體，過濾，固體水洗為中性，烘干，得化合物V48.5g，即11β-羥基-16α，17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，重量收率97％，HPLC純度96％。

5）取三口反應(yīng)瓶，通入氮氣保護(hù)，加入二甲基甲酰胺300ml，吡啶100ml，化合物V50g，攪拌不能全溶，降溫至-10℃左右，加入對乙氧基苯磺酰氯50g，加入后攪拌約3～4min，通入二氧化硫約2g，反應(yīng)液慢慢溶清，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液慢慢倒入降溫至0℃的3000ml水中，析晶，攪拌30min，0℃以下靜置3h以上，過濾，水洗至中性，烘干，得化合物VI46g，即16α，17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，重量收率92％，HPLC純度96％。

6）向三口反應(yīng)瓶中加入甲醇500ml，二氯甲烷200ml，攪拌下通氮氣10min，投入化合物VI50g，攪拌溶清，降溫至-10℃左右，向反應(yīng)液中滴加氫氧化鉀甲醇溶液(4g氫氧化鉀溶解于100ml甲醇中)，反應(yīng)1h，反應(yīng)畢，用冰醋酸調(diào)PH＝6～7，攪拌10min，復(fù)測PH未有變化，負(fù)壓濃縮溶劑至干，加水500ml析晶，攪拌分散，抽濾，烘干，得化合物VII42g，即21-羥基-16α，17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮，重量收率：84％，HPLC純度96％。

7）向三口反應(yīng)瓶中加入丙酮1000ml，攪拌下通氮氣10min，投入化合物VII50g，降溫至0℃左右，加入溴化二甲基溴代硫50g，繼續(xù)攪拌10min，滴加3wt％硫酸水溶液200ml，30min滴完，保溫反應(yīng)約3h，反應(yīng)完畢，加入10wt％亞硫酸鈉水溶液100ml，接著加入10wt％碳酸鈉水溶液600ml，室溫攪拌反應(yīng)10h，反應(yīng)畢，慢慢加冰醋酸調(diào)PH約為7，負(fù)壓濃縮至無丙酮，加入水1000ml，攪散析晶，過濾烘干得化合物VIII48.5g，即21-羥基-9，11-環(huán)氧-16α，17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4，-三烯-3，20-二酮，重量收率97％，HPLC純度95％。

8）向聚四氟反應(yīng)瓶中投入58wt％氫氟酸二甲基甲酰胺溶液550ml，攪拌，降溫至-10℃以下，投入化合物VIII50g，于-10～-5℃恒溫攪拌反應(yīng)15h，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液加入到3500ml預(yù)先降溫至0℃的冰水中，滴加氨水調(diào)PH＝6.5～7，過濾烘干，得終產(chǎn)物IX粗品48.5g，即9-氟-11β，21-二羥基-16a，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，即曲安奈德，將上述粗品投入到甲醇500ml，三氯甲烷130ml的混合溶劑中，升溫溶清，加入活性炭4.9g，回流30min，抽濾，濾液負(fù)壓濃縮至約50ml體積，-10～0℃冰凍析晶3h，過濾，固體，少量冰甲醇潤洗，烘干，得曲安奈德成品43g，重量收率86％，HPLC純度99％以上。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201410455238.3一種曲安奈德的制備方法

[2]曲安奈德的藥理作用與臨床應(yīng)用

[3]實用藥物手冊