75885-58-4 / (S)-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的制備

背景及概述^[1]

(S)-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺為有機(jī)胺化合物，其是合成西司他丁( Cilastatin) 的關(guān)鍵中間體之一。西司他丁是一種腎脫氫肽酶的抑制劑，可以提高亞胺培南( Imipenem) 在體內(nèi)的穩(wěn)定性臨床實驗表明，西司他丁與亞胺培南的復(fù)方制劑泰能，特別適用于治療多重菌聯(lián)合感染以及需氧菌和厭氧菌的混合感染。

制備^[1]

步驟一、一種(S)-二甲基環(huán)丙甲酸乙酯的制備方法，具體包括如下步驟：

在裝有溫度計和滴液漏斗的1000 mL三口瓶中，加入(R,R)-(+)-2,2'-異亞丙基雙 (4-叔丁基-2-惡唑啉)（1.74 g, 5.94 mmol）、三氟甲磺酸亞銅（1.14 g, 5.4 mmol）和二氯甲烷（250 mL）室溫（25~30℃）攪拌2 h。反應(yīng)體系降溫至-5~0℃，通入異丁烯至飽和后慢 慢滴加重氮乙酸乙酯（114 g, 1 mol），控制反應(yīng)體系溫度0℃，加畢后體系慢慢升溫至室溫（25℃），繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h；TLC檢測EDA反應(yīng)完全后，體系減壓濃縮（T<30℃，-0.09 MPa），得到粗品減壓精餾得到主餾分90 g，GC > 98 %，e.e.值>95 %。

步驟二、一種(S)-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的制備方法，具體包括如下步驟：

在250 mL高壓反應(yīng)釜中加入(S)-二甲基環(huán)丙基甲酸甲酯(12.8 g, 0.1 mol)、無 水氯化鈣(13.3 g, 0.12 mol)和甲醇氨(140 mL, 0~5℃配制的氨氣飽和溶液)。溫度升至 100~110℃，攪拌反應(yīng)18~20 h。降至室溫后，反應(yīng)液減壓濃縮后加入水(30 mL)升溫回流，溶解澄清后降至室溫后冰水浴攪拌1h，白色固體析出，濾出固體；水相用乙酸乙酯萃?。?0mL*2）合并有機(jī)相濃縮得固體，共計得到9g，e.e.值>95 %。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201410334308.X 一種手性二甲基環(huán)丙甲酰胺的制備方法