7585-39-9/《Science》子刊報(bào)道環(huán)糊精治療動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）是一種炎性疾病，與膽固醇的堆積以及膽固醇晶體（cholesterol crystals，CCs）的沉積所觸發(fā)的復(fù)雜炎癥反應(yīng)有關(guān)，所引起的心血管疾病是對(duì)人類生命威脅最大的疾病之一。科學(xué)家們著眼于通過(guò)藥物方法來(lái)增加膽固醇的可溶性及代謝來(lái)清理堆積的膽固醇，作為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的策略。到目前為止，這是預(yù)防此類疾病最有效的手段，但現(xiàn)有的治療方案并不完美，不是對(duì)所有病人都有效。因此，尋找其他降低膽固醇水平的新方法就成為迫切需求。

最近，《Science Translational Medicine》刊登了一個(gè)來(lái)自德國(guó)、美國(guó)、瑞典、丹麥、澳大利亞等國(guó)家的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)的文章，報(bào)道了一種利用環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法。環(huán)糊精已經(jīng)作為藥物增溶劑被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）所批準(zhǔn)，對(duì)人體使用是安全的?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種化合物能夠增加膽固醇的溶解度，使其從動(dòng)脈粥樣硬化病變位置被移除，并溶解膽固醇晶體，并且在小鼠模型中成功地治療了動(dòng)脈粥樣硬化。正是由于其安全性已被驗(yàn)證，這種藥物成為了一種很有潛力的治療人類動(dòng)脈粥樣硬化的候選藥物。（Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Sci. Transl. Med., DOI: 10.1126/scitranslmed.aad6100）

用環(huán)糊精來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化的思路來(lái)自Chris Hempel，她也是本文作者之一。她的兩個(gè)孩子不幸罹患一種罕見疾病Niemann-Pick Type C disease，由于基因變異孩子們身體內(nèi)發(fā)生了膽固醇堆積，導(dǎo)致一系列認(rèn)知和行動(dòng)能力受損，幸運(yùn)的是后續(xù)的環(huán)糊精治療帶來(lái)了理想的療效。當(dāng)Hempel了解到Eicke Latz教授（德國(guó)波恩大學(xué)醫(yī)院）的研究方向后，她聯(lián)系了Latz教授，建議試試用環(huán)糊精來(lái)治療同樣與膽固醇堆積有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化。

Eicke Latz 教授（左一）與另外兩位作者 Alena Grebe（中）、Sebastian Zimmer（右一）。圖片來(lái)源：University Hospital Bonn

這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了2-羥丙基-β-環(huán)糊精（CD）在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化方面的功效。他們發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠甚至在持續(xù)提供富含膽固醇飲食的條件下，CD治療也能減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小和膽固醇負(fù)荷，并促進(jìn)了斑塊的消退（如下圖）。

共聚焦激光反射顯微鏡下的動(dòng)脈斑塊示意圖。紅色：巨噬細(xì)胞；白色：膽固醇晶體；藍(lán)色：細(xì)胞核

研究團(tuán)隊(duì)隨后研究了CD治療動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CD增加了巨噬細(xì)胞和人的粥樣硬化斑塊中的氧甾醇的產(chǎn)生，并促進(jìn)肝X受體（liver X receptor，LXR）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程（transcriptional reprogramming），從而改善了膽固醇的外排并發(fā)揮抗炎作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，CD的抗動(dòng)脈硬化、抗炎以及增強(qiáng)膽固醇反向運(yùn)輸?shù)男Ч蕾囉谄浣閷?dǎo)的LXR激活機(jī)制（如下圖）。

CD促進(jìn)膽固醇的反向運(yùn)輸和排泄

我們期待著環(huán)糊精這種“化學(xué)上相對(duì)簡(jiǎn)單、生物體內(nèi)相對(duì)安全”的藥物在未來(lái)的人體實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮出預(yù)期效果，成為人類對(duì)抗心血管疾病的又一特效藥。