75833-38-4/2-氯-4-氰基嘧啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

2-氯-4-氰基嘧啶是一種嘧啶環(huán)衍生物。嘧啶環(huán)是藥物、天然產(chǎn)物中最常見的雜環(huán)之一。嘧啶類雜環(huán)化合物作為合成此類藥物的中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域有重要應(yīng)用，廣泛的應(yīng)用于抗癌藥物，抗艾滋病藥物等等的研發(fā)和臨床上。

2-氯-4-氰基嘧啶可用于制備2-氯嘧啶-4-甲酸，2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治療高磷血癥和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑的關(guān)鍵中間體，并在國內(nèi)外很多醫(yī)藥中間體的合成中有著廣泛的引用，具有及其良好的市場前景。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將100克2-羥基-4-甲基嘧啶分散于275毫升的6摩爾/升的稀鹽酸中，混合在反應(yīng)器中，降溫冷卻到0-5℃，滴加63克亞硝酸鈉溶于50毫升水的水溶液，待亞硝酸鈉水溶液滴加完畢，在0-5℃保溫反應(yīng)2-5小時(shí)，過濾烘干得110克中間體，直接用于下一步反應(yīng)；將100克中間體懸浮在500毫升的三氯氧磷中，滴加50毫升的三乙胺，產(chǎn)生很多白煙而且升溫明顯，待三乙胺滴加完畢，將混合物加熱到100℃，保溫反應(yīng)3-4小時(shí)，混合物冷卻后減壓濃縮除去多余的三氯氧磷，將殘余物緩慢倒入1kg的碎冰中攪拌1小時(shí)左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗至PH中性，再用飽和氯化鈉水溶液洗一次，然后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后重結(jié)晶得到產(chǎn)物2-氯-4-氰基嘧啶66.7克，純度大于98%，收率66%。

報(bào)道二、

將2，4-二氯嘧啶(100mmol)、溴化鎳(1.1mg)、Xantphos(2.9mg)，NMP(100mL)加入反應(yīng)釜中，攪拌混合均勻后再加入丙酮氰醇(100mmol)，升溫到120℃，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，旋蒸除去大部分NMP，倒入水中，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌一次，有機(jī)相干燥，旋蒸除去溶劑后，得到2-氯-4-氰基嘧啶。

應(yīng)用^[2]

2-氯-4-氰基嘧啶用于制備2-氯嘧啶-4-甲酸的方法如下：

向2-氯-4-氰基嘧啶中加入氫氧化鈉水溶液(6mol/L，30mL)和碘化鈉(10mg)，加熱到80℃攪拌反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用2mol/L的鹽酸調(diào)pH到1，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并萃取分離的有機(jī)相，干燥、旋蒸除去溶劑后，得到土紅色固體，即為2-氯嘧啶-4-甲酸，含量99.0％，收率96.1％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201910549928.8 一種2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法

[2] [中國發(fā)明] CN202010391225.X 一種2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法