753-90-2/2，2，2-三氟乙基胺的制備方法及在有機合成中的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

2，2，2-三氟乙胺（簡稱TFEA）是一種重要的脂肪族含氟中間體，由于其含有強吸電子性和親脂特性的三氟甲基基團，使其具有獨特的物化性能，是一種有重要用途的三氟乙基合成砌塊，是制備含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥以及含氟聚合物的重要中間體或者原料。目前我國2，2，2-三氟乙胺產(chǎn)能不能滿足國內(nèi)的需求，開發(fā)前景廣闊。迄今為止的2，2，2-三氟乙胺合成方法主要分為還原和胺化法，還原法優(yōu)點是副產(chǎn)物少，但原料成本較高且反應(yīng)條件苛刻，不具備規(guī)模化生產(chǎn)的條件；氨解法中的三氟乙醇法和三氟乙酸法所用原料成本高且不易得，步驟較多且分離純化困難，也不具備工業(yè)化生產(chǎn)條件。以HCFC-133a為原料胺化合成2，2，2-三氟乙胺不僅原料相對廉價，而且反應(yīng)收率較高，是有工業(yè)化前景的合成方法，隨著HFC-134a的逐漸禁用，應(yīng)加速HCFC-133a氨解合成2，2，2-三氟乙胺的氟利昂轉(zhuǎn)產(chǎn)技術(shù)的開發(fā)。

應(yīng)用^[1-2]

2，2，2-三氟乙胺是一種重要的農(nóng)藥中間體，可以合成活性高的殺蟲劑、殺螨劑、殺卵劑，以及合成除草劑。在醫(yī)藥領(lǐng)域，2，2，2-三氟乙胺可以作為醫(yī)藥中間體制備治療糖尿病的藥物1，2-取代雙胍及其衍生物。

1.中間體

由于三氟乙基的存在，可以賦予化合物特殊的性能，而2，2，2-三氟乙胺是引入三氟乙基的重要中間體之一。2，2，2-三氟乙胺作為中間體用于合成含氟染料，含氟染料與其它染料相比具有色澤鮮艷、不易褪色等優(yōu)點；可以合成活性更好的含氟殺蟲劑、殺卵劑、除草劑、殺真菌劑等，廣泛用于農(nóng)藥的合成；同時2，2，2-三氟乙胺作為中間體合成的藥物也用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等疾病的治療；2，2，2-三氟乙胺作為組織蛋白酶抑制劑，作為其它抑制劑的替代品，由于三氟乙基基團的存在使其擁有其它抑制劑所無法比擬的優(yōu)勢。

制備 ^[1]

合成2，2，2-三氟乙胺的方法較多，主要可分為還原法和氨解法，還原法包括氟碳腈的還原和酰胺的還原，氨解法可分為三氟乙醇、三氟乙酸和鹵代烷的氨解等。

1. 還原法

1）氟碳腈的還原

有研究報道了以三氟乙腈為原料通過催化加氫的方法合成2，2，2-三氟乙胺，反應(yīng)在高壓釜中進行，溫度為50～60℃之間，氫氣壓力大于10MPa，反應(yīng)在鉑催化劑作用下進行1～2h結(jié)束，2，2，2-三氟乙胺收率為80％。原料三氟乙腈需通過三步反應(yīng)來得到，首先以CF3CO2Na和C2H5OH 在硫酸的作用下發(fā)生酯化反應(yīng)生成CF3CO2C2H5，其次CF3CO2C2H5與氨反應(yīng)生成CF3CONH2，最后CF3CONH2與五氧化二磷反應(yīng)生成CF3CN。該法的不足是原料三氟乙腈難以獲得，需要經(jīng)過三步反應(yīng)來生成，增加了原料成本；并且加氫還原壓力較高，給實際的應(yīng)用帶來困難。

2）酰胺的還原

將三氟乙酰胺溶解在無水乙醚中，然后緩慢加入還原劑氫化鋰鋁攪拌回流下反應(yīng)1h，然后加入一定量的水，進行后處理得到2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽，收率為75.1％，2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽通過現(xiàn)有的方法高收率的轉(zhuǎn)化為2，2，2-三氟乙胺。該法的不足是原料成本較高，并且還原劑氫化鋰鋁反應(yīng)后處理復(fù)雜，需要反復(fù)離心過濾，并且產(chǎn)物最終以鹽酸鹽的形式生成，產(chǎn)物分離純化難度增加。

2. 氨解法

1）三氟乙醇的氨解

三氟乙醇在雷尼鎳催化劑的作用下，與氨氣和氫氣在230℃反應(yīng)20H，可生成2，2，2-三氟乙胺，三氟乙醇的轉(zhuǎn)化率為13.3％，2，2，2-三氟乙胺的選擇性為98.9％，反應(yīng)壓力為2MPa。該方法收率較低，原料三氟乙醇成本較高，并且反應(yīng)過程中要同時用到氨氣和氫氣，帶來安全隱患。

2）三氟乙酸的氨解

通過三氟乙酸制備2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽。該法分三步進行，首先在0℃按一定比例配成三苯基磷的三氯化碳溶液，在空氣條件下加入一定量的三乙胺、三氟乙酸、卞胺、四氯化碳攪拌10分鐘，然后加熱到80℃攪拌40分鐘，反應(yīng)液濃縮后加入乙酸和正己烷進行分離，正己烷相用碳酸氫鈉洗后濃縮；其次往濃縮物中加入三乙胺和水，在80℃攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)液進行濃縮；最后加入鹽酸和甲醇加熱回流12h再經(jīng)過一系列的分離提純得到2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽白色晶體，收率為94％。該方法所用原料三氟乙酸成本較高，并且反應(yīng)步驟繁瑣，分離提純過程復(fù)雜，不適合大規(guī)模的生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] 馬洋博, 毛偉, 秦越, 等. 2, 2, 2-三氟乙胺合成研究進展[J]. 化工新型材料, 2013, 41(9):

[2] CN201010525312.62，2，2-三氟乙胺的制備方法