75-25-2 / 三溴甲烷的毒性如何

概述^【1】

三溴甲烷 (tribromomethane) 又稱溴仿，在工業(yè)上有著廣泛的用途，主要用于測定礦物的折射指數(shù)及按密度分離各種礦石，另外可作為消毒劑、鎮(zhèn)痛劑、致冷劑、防火化學(xué)品，測定分子量的溶劑以及有機(jī)合成的中間體。工廠在生產(chǎn)和使用三溴甲烷及貯運(yùn)過程中，作業(yè)工人會因接觸三溴甲烷而產(chǎn)生健康損害，發(fā)生意外泄露事故也會危害人體健康，進(jìn)而對環(huán)境造成污染。進(jìn)入環(huán)境中的三溴甲烷大多是使用氯氣給水消毒時的副產(chǎn)物，氯與水中有機(jī)物可形成 300 余種副產(chǎn)物。加拿大學(xué)者將分析到的主要氯化飲水消毒副產(chǎn)物 (chlorinationdisinfection by-products，CBPs) 分為三類: 三鹵甲烷 (THMs，包括三溴甲烷)、鹵乙酸、鹵乙腈。環(huán)境中的三溴甲烷遇堿分解，但在環(huán)境水體中則是高度持久性的化合物，不會被生物降解，特別是在飲用水中會長期停留，從而對人體造成危害。

三溴甲烷的毒性^【1】

三溴甲烷是一種呼吸系統(tǒng)刺激物、麻醉物以及肝臟毒物，它能通過呼吸道、口對人體產(chǎn)生嚴(yán)重毒害，也能經(jīng)黏膜、眼睛甚至皮膚對人體產(chǎn)生嚴(yán)重毒害作用。過度暴露的短期效應(yīng)可引起眼、鼻、喉炎癥，誤吞可引起頭痛、頭暈、口齒不清、意識模糊甚至死亡; 長期暴露于三溴甲烷可引起肝臟損傷、膀胱癌、結(jié)腸癌以及不良妊娠和發(fā)育等結(jié)局。

急性毒性

三溴甲烷對雄性大鼠 LD 50 為1 388 mg/kg，雌性大鼠 LD 50為1 147 mg/kg，對小鼠 LD 50 則在 450～1 550 mg/kg 之間。

亞急性和慢性毒性

大鼠吸入濃度為 0. 25 mg/L 的三溴甲烷蒸汽，每天暴露4 h，經(jīng)過 2 個月，發(fā)現(xiàn)大鼠肝腎功能出現(xiàn)異常。

遺傳毒性^【1】

體外實驗中使用人外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行姐妹染色單體交換檢測三溴甲烷的致突變性，結(jié)果顯示三溴甲烷以劑量-反應(yīng)方式引起姐妹染色單體交換，當(dāng)細(xì)胞暴露于 600 ng/ml 的三溴甲烷時，姐妹染色單體交換頻率遠(yuǎn)高于控制值。體外研究表明，谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 T1-1 (GSTT1-1) 在 ＲSJ100 沙門氏菌中能使三溴甲烷等溴化三鹵甲烷活化為致突變中間產(chǎn)物。Stefan 等采用同樣的體外實驗，發(fā)現(xiàn)暴露于 5×10－3mol/L 的三溴甲烷時，GSTT1-1 表達(dá)為陰性的個體與表達(dá)為陽性的個體的細(xì)胞姐妹染色單體交換頻率無明顯差異，這可能與 GSTT1-1基因在淋巴細(xì)胞缺乏表達(dá)有關(guān)。對于 GSTT1-1 表達(dá)為陽性的個體，表達(dá) GSTT1-1 基因的器官和組織在接觸三溴甲烷時會產(chǎn)生額外的遺傳毒性。廖靜等應(yīng)用胞質(zhì)分裂阻滯微核法(cytokinesis-block micronucleus test，CBMNT) 檢測三鹵甲烷(包括三氯甲烷、一溴二氯甲烷二溴一氯甲烷、三溴甲烷)對人來源的肝臟腫瘤細(xì)胞株 HepG2 微核率的影響，發(fā)現(xiàn)除三溴甲烷外均可使 HepG2 細(xì)胞微核率有顯著增加。另外發(fā)現(xiàn)暴露于相同劑量的三溴甲烷，CYP2E1 rs915906 位點為 TT 基因型的人血中三溴甲烷濃度顯著高于攜帶 CT/CC 基因型的人。

致癌性

目前，對于三溴甲烷的致癌性尚存爭議，IAＲC 將三溴甲烷歸為第三類致癌物 (對人體致癌性尚未歸類的物質(zhì)或混合物)，然而美國環(huán)境保護(hù)局 (USEPA) 卻界定三溴甲烷為可能的人類致癌物。動物實驗表明三溴甲烷可誘導(dǎo)嚙齒動物腫瘤的發(fā)生，在大鼠身上能引起腸、肝和腎腫瘤，并且有流行病學(xué)證據(jù)顯示三溴甲烷暴露與膀胱癌、結(jié)腸癌之間存在關(guān)聯(lián)。來自西班牙的一項病例對照研究結(jié)果表明，居民患膀胱癌的危險性與氯化消毒水中三溴甲烷的含量相關(guān)，長期飲用含三溴甲烷＞49 mg/L 的氯化消毒水的居民較飲用含三溴甲烷＜8 mg/L 的氯化消毒水的居民患膀胱癌的危險性明顯增高。加拿大學(xué)者開展了一項成人白血病發(fā)生危險性與飲用水氯化消毒副產(chǎn)物關(guān)系的病例對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長時間接觸三溴甲烷超過 40 mg/L 的人群，慢性髓細(xì)胞白血病發(fā)病率明顯增高; 但是長期接觸三溴甲烷濃度超過 40 mg/L 的人群患慢性淋巴白血病的危險性卻明顯降低。美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，美國成年人中三溴甲烷基線值與總癌癥死亡率顯著相關(guān)，三溴甲烷暴露與癌癥之間可能具有關(guān)聯(lián)性。另外，三溴甲烷引起的腫瘤具有器官特異性 (結(jié)腸癌、膀胱癌增加，而肝癌未見明顯增加)，這可能與 GSTT1-1 基因在不同類型器官和組織的細(xì)胞中表達(dá)具有差異性有關(guān)。王靜芬等于 2003—2004年調(diào)查北京市再生水經(jīng)氯化消毒后回用于道路壓塵和公園綠化時三溴甲烷的濃度水平，分別對接觸再生水的職業(yè)人群和非職業(yè)人群接觸再生水的方式及暴露水平進(jìn)行調(diào)查分析，用健康危險度評價的方法評價三溴甲烷對不同人群的健康影響和致癌危險度，結(jié)果顯示三溴甲烷對職業(yè)人群和非職業(yè)人群的致癌危險度均低于美國國家環(huán)保局可接受水平。

生殖與發(fā)育毒性^【1】

因三溴甲烷環(huán)境暴露的廣泛性，其生殖與發(fā)育毒性成為近來研究的熱點。周文珊等以某水廠管網(wǎng)末梢水中三溴甲烷濃度的監(jiān)測數(shù)據(jù)為評價外暴露的重要指標(biāo)，選擇妊娠期間一直居住在該廠供水范圍的孕婦為研究對象，分析妊娠不同時期三溴甲烷暴露量與足月兒出生體重的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)妊娠期間暴露三溴甲烷可能引起足月兒出生體重降低，但此結(jié)果需要在更大人群樣本中加以驗證。流行病學(xué)證據(jù)顯示三溴甲烷暴露與孕婦早產(chǎn)、低出生胎齡、宮內(nèi)生長受限等不良妊娠、發(fā)育結(jié)局存在顯著關(guān)聯(lián)，但與其他妊娠、發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)各項研究結(jié)果并不一致。新近研究表明，婦女在妊娠第 4～6 個月暴露于含高劑量的三溴甲烷 (≥70 mg/L) 的飲用水，可能會影響胎兒的生長發(fā)育，導(dǎo)致低出生體重率明顯增高，而且三溴甲烷可影響婦女卵巢功能，使月經(jīng)周期縮短。三溴甲烷能損傷男性生殖功能，有兩項流行病學(xué)研究探索了三溴甲烷暴露與精子質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)，但是結(jié)果并不一致。這可能是因為這兩項研究均以供水系統(tǒng)中的三溴甲烷濃度為暴露標(biāo)志，而三溴甲烷在供水系統(tǒng)中的濃度隨時間、空間會發(fā)生變化。Zeng 等以全血中的三溴甲烷的濃度作為評估三溴甲烷內(nèi)暴露的劑量，分析血中三溴甲烷濃度與精子質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示三溴甲烷濃度升高與精子濃度下降可能存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。Fenster 等研究發(fā)現(xiàn)三溴甲烷不僅可影響精液質(zhì)量，而且能改變精子正常形態(tài)。以上所有研究結(jié)果提示飲用水中三溴甲烷具有潛在生殖和發(fā)育毒性，即使在相對較低的暴露水平三溴甲烷也可對人類出生缺陷等不良妊娠結(jié)局和兩性生殖功能產(chǎn)生不可忽略的影響。

三溴甲烷毒性研究展望^【1】

為了更好地模擬三溴甲烷作用于人體的健康效應(yīng)，探究三溴甲烷對于人體肝臟、腸道和腎臟的毒性作用，最新的研究更多集中于選用人體細(xì)胞為受試對象。在模式生物的選擇不斷改進(jìn)的同時，三溴甲烷的毒理學(xué)實驗方法也在逐步發(fā)展。目前，研究中常用的測試方法包括 Ames 實驗、SOS 顯色反應(yīng)、微核實驗、細(xì)胞密度測定、單細(xì)胞凝膠電泳或染毒實驗以及一些代表酶類含量改變的分析等，這些方法試圖從致癌性、致突變性以及遺傳毒性等各方面對三溴甲烷的毒性效應(yīng)進(jìn)行研究，隨著新的毒理學(xué)研究方法的涌現(xiàn)，將有更多的新技術(shù)和新方法應(yīng)用于三溴甲烷的毒性研究。有關(guān)三溴甲烷的研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，研究水平不斷深入，三溴甲烷在實驗研究和流行病學(xué)調(diào)查中均顯示具有確切的遺傳毒性、致癌性和生殖發(fā)育毒性。但是目前的研究方法在設(shè)計上還存在一些明顯的問題: 實驗研究中，所用的三溴甲烷染毒劑量往往超過了飲用水中三溴甲烷實際存在的劑量，在暴露方式上采用了灌胃法或腹腔注射等更為直接和定量的方法，與人群中實際暴露劑量的低水平和暴露方式的多樣性有相當(dāng)?shù)牟煌?，使得實驗研究的結(jié)論在外推至人群時具有一定的局限性。在流行病學(xué)調(diào)查中，當(dāng)研究三溴甲烷的遺傳毒性、致癌性時，對同時存在的其它種類 CBPs 對研究結(jié)果的影響沒有充分考慮，水的總健康危害并不是單一化合物健康危險的簡單累加，而是多種化合物的綜合作用，其中的某種或某幾種化合物分擔(dān)較大的風(fēng)險，三溴甲烷究竟在其中起到何種作用有待繼續(xù)研究。另外，研究生殖與發(fā)育毒性時母體的混雜因素 (如年齡、職業(yè)、飲酒、飲食習(xí)慣、社會地位等) 以及暴露劑量的正確分級，都影響所得結(jié)論的精準(zhǔn)性及與其他相關(guān)研究的一致性。國外已經(jīng)有相當(dāng)多的關(guān)于三溴甲烷對于人群健康效應(yīng)的大型流行病學(xué)研究，但國內(nèi)尚未有此類大型流行病學(xué)研究; 而且國內(nèi)外均未研究三溴甲烷對作業(yè)工人的健康影響，三溴甲烷作業(yè)工人往往暴露于相當(dāng)高劑量的三溴甲烷，職業(yè)性三溴甲烷接觸下會產(chǎn)生怎樣的健康效應(yīng)缺乏研究。另外，我國尚未制定三溴甲烷的職業(yè)接觸限值。以上這些問題和不足，有待在今后更深入的研究中解決和克服。

合成^【2】

參考文獻(xiàn)

[1]丁恩民,劉炘,龔偉,朱寶立.三溴甲烷的毒性作用概述[J].中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2016,29(05):356-358.

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