7491-74-9 / 吡拉西坦的說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1]

吡拉西坦（Piracetam，商品名腦復(fù)康），又稱(chēng)吡乙酰胺，化學(xué)名2?氧代?1?吡咯烷基乙酰胺，分子式C6H10N2O2，分子量142.16。吡拉西坦是中樞興奮劑、臨床上主要用于治療記憶和思維障礙。該藥對(duì)老年性記憶衰弱、腦動(dòng)脈硬化、腦血管意外、腦外傷、癲癇后遺癥以及一氧化碳、酒精和藥物中毒所引起的記憶思維障礙，兒童智能低下及夜尿癥都有一定療效。

制備^[1]

吡拉西坦合成方法有很多，主要合成路線有：

1）吡咯烷酮法：如以吡咯烷酮和氯乙酰胺為原料，氫化鈉為縛酸劑，在二惡烷中反應(yīng)制得吡拉西坦。但該工藝中，由于二惡烷價(jià)格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)尚有困難。徐云根在上述工藝的基礎(chǔ)上，使用二甲基亞砜為溶劑，甲醇鈉為縛酸劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑氯化卞基三乙基銨存在下，合成吡拉西坦。因溶劑回收困難，使得該路線成本較高。

又如，吡咯烷酮經(jīng)氯甲基化制得N?氯甲基吡咯烷酮，經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化氰基取代、氨解轉(zhuǎn)化為吡拉西坦。但該方法使用劇毒原料氰化鉀和冠醚，對(duì)環(huán)境污染較大。

2）甘氨酸法：如英國(guó)專(zhuān)利1979年報(bào)道，甘氨酸經(jīng)三甲基硅化，與r?氯化丁酰氯縮合，再經(jīng)氯化、氨化和環(huán)合可轉(zhuǎn)化為吡拉西坦。又如，甘氨酸的衍生物—氨基乙酰胺與丙烯酰氯作用，得到的產(chǎn)物再與二甲基氧硫甲叉環(huán)合制得吡拉西坦。但是該類(lèi)合成路線中，部分原材料不易購(gòu)得，制約了工業(yè)化生產(chǎn)。

3）丁二酸法：丁二酸容易轉(zhuǎn)變?yōu)槎《狒投《啺?。丁二酸酐與甘氨酸反應(yīng)生成氨解產(chǎn)物，氨解產(chǎn)物經(jīng)四氟硼酸鈉還原，再經(jīng)氨解轉(zhuǎn)化為吡拉西坦。由于用四氟硼酸鈉作還原劑，價(jià)格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模難以擴(kuò)大。丁二酰亞胺在金屬鈉作用下生成鈉鹽，其鈉鹽與氯代乙酰胺反應(yīng)生成N?烷基化產(chǎn)物，烷基化產(chǎn)物電解還原即可得到吡拉西坦。由于電解還原在我國(guó)還處于研究階段，該法生產(chǎn)成本較高。

CN201210252587.6提供一種吡拉西坦合成新方法，該方法原料易得、操作簡(jiǎn)單、污染小、成本低，適合企業(yè)安全生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟：將4?氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽、堿和醇類(lèi)有機(jī)溶劑混合后，加熱回流20～30小時(shí)，熱濾，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)重結(jié)晶、過(guò)濾和烘干得白色或類(lèi)白色結(jié)晶，即為吡拉西坦；其中，4?氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽與堿的摩爾比為1:（1.1～1.8）:（1.0～2.0）。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法的有益效果：1）反應(yīng)步驟簡(jiǎn)短、反應(yīng)條件較溫和、生產(chǎn)操作簡(jiǎn)便；2）對(duì)環(huán)境友好，符合現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)理念；3）合成原料及溶劑廉價(jià)易得，適合進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；4）收率可達(dá)到59%，降低了生產(chǎn)成本。

藥理作用^[2]

本品為腦代謝改善藥，屬于g-氨基丁酸的環(huán)形衍生物。有抗物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷似的作用。能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，可促進(jìn)乙酰膽堿合成并正增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，具有促進(jìn)腦內(nèi)代謝作用?？梢詫?duì)抗由物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷。對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用。

可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的急性毒理試驗(yàn)表明，小鼠灌胃劑量大于10g/kg，未見(jiàn)死亡。靜脈給藥的半數(shù)致死量LD₅₀為9.2g/kg。亞急性和慢性毒理實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠、狗的生長(zhǎng)發(fā)育有任何不良影響。對(duì)血液、心、肝、腎、腦等重要內(nèi)臟器官和功能均無(wú)影響。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

口服本品后很快從消化道吸收，進(jìn)入血液，并透過(guò)血腦屏障到達(dá)腦和腦脊液，大腦皮層和嗅球的濃度較腦干中濃度更高。易通過(guò)胎盤(pán)屏障?？诜螅?0～45分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，血漿蛋白結(jié)合率30％，半衰期T_1/2為5～6小時(shí)。體分布容量為0.6L/kg。吡拉西坦口服后不能由肝臟分解，以原形形式從尿和糞便中排泄。腎臟清除速度為86ml/分鐘。大便排出量約為1%~2%。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

適用于急、慢性腦血管病、腦外傷、各種中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙。也可用于兒童智能發(fā)育遲緩。

不良反應(yīng)^[2]

消化道不良反應(yīng)常見(jiàn)有惡心、腹部不適、納差、腹脹、腹痛等，癥狀的輕重與服藥劑量直接相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括興奮、易激動(dòng)、頭暈、頭痛和失眠等，但癥狀輕微，且與服用劑量大小無(wú)關(guān)。停藥后以上癥狀消失。偶見(jiàn)輕度肝功能損害，表現(xiàn)為輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，但與藥物劑量無(wú)關(guān)。

藥物相互作用^[2]

本品與華法林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，可誘導(dǎo)血小板聚集的抑制。在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應(yīng)用吡拉西坦時(shí)應(yīng)特別注意凝血時(shí)間，防止出血危險(xiǎn)，并調(diào)整抗凝治療的藥物劑量和用法。

注意事項(xiàng)^[2]

肝腎功能障礙者慎用并應(yīng)適當(dāng)減少劑量。

主要參考資料

[1]CN201210252587.6 一種吡拉西坦合成新方法

[2]吡拉西坦片說(shuō)明書(shū)